發(fā)布時間：2017-12-05 18:37

  本文關鍵詞：美沙拉嗪聯(lián)合思密達治療潰瘍性結腸炎大鼠的療效及機制

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【摘要】：炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease, IBD)是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病,包括潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn's disease, CD).本病在西方國家相當常見,近年來我國IBD的患病人數(shù)呈明顯上升趨勢,主要是UC患病人數(shù)劇增。目前常用的治療炎癥性腸病(CD、UC)的藥物主要包括水楊酸類、糖皮質激素和免疫抑制劑,美沙拉嗪(mesalazine,商品名沙爾福)是一種新型5一氨基水楊酸制劑,是治療潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)的有效藥物,目前在臨床應用廣泛。上述三類藥物雖然有一定的療效,但是仍存在療效不理想、療程長依從性差、副作用大等一系列問題。由腸上皮單層細胞和細胞間連接組成的腸黏膜屏障形成腸道的第一道防御屏障,大量的實驗數(shù)據(jù)提示腸黏膜屏障功能受損與炎癥性腸病的病理生理之間有存在交互關系,腸黏膜屏障功能受損是疾病的表現(xiàn),同時是IBD的潛在致病因素并增加IBD復發(fā)的風險。鞏固腸黏膜屏障功能有利于提高腸道黏膜的防御功能,維持腸黏膜免疫調節(jié)平衡,促進腸黏膜修復以及有助于維持緩解減少疾病復發(fā)。而美沙拉嗪主要是通過抑制炎癥間接減輕對腸黏膜屏障的損傷,而非直接修復損傷腸黏膜屏障。已有研究表明,思密達可有效修復慢性腹瀉患者腸道黏膜損傷我們假設是： 思密達可能通過有效修復患者腸道黏膜損傷等途徑鞏固IBD患者腸粘膜屏障功能,促進炎癥緩解。思密達聯(lián)合美沙拉嗪治療能夠得到更好的治療效果。 目的： 本研究通過觀察思密達聯(lián)合美沙拉嗪治療大鼠UC模型腸道屏障功能改善情況,確定美沙拉嗪聯(lián)合思密達治療潰瘍性結腸炎大鼠的療效及機制,為臨床聯(lián)合治療潰瘍性結腸炎提供依據(jù)。 方法： 清潔級雄性SD大鼠80只(170-190g),隨機分成：模型組70只和對照組10只。模型組大鼠每日飲用3%DSS水,連續(xù)7天后正常飲水7天,以建立潰瘍性結腸炎模型。對照組每日飲用蒸餾水。模型組隨機分成4組,分別給予美沙拉嗪、思密達、美沙拉嗪聯(lián)合思密達、蒸餾水灌胃治療14天,觀察大鼠一般情況,14天后從每組中隨機抽取8只給予乳果糖甘露醇灌胃,搜集尿液采用高效液相色譜分析法檢測大鼠腸道通透性改變,處死所有剩余存活大鼠采集大鼠結腸標本。評估結腸病理變化,分別利用RT-PCR和Western Blot測定腸道Occludin、 Claudin3、ZO-1、Claudin2表達的水平。 結果： 1.潰瘍性結腸炎模型的建立：經(jīng)DSS處理后大鼠體重下降,HE染色發(fā)現(xiàn)遠端結腸炎癥明顯,表現(xiàn)為腸上皮隱窩擴張、潰瘍,炎癥細胞的浸潤,在實驗的中期炎癥表現(xiàn)最重,后逐漸緩解。高效液相色譜分析法檢測乳果糖甘露醇比值升高,大鼠腸道通透性升高。腸上皮緊密連接蛋白ZO-1,occludin,claudin3mRNA等表達水平降低,claudin2mRNA表達水平增加。 2.各組給予藥物治療后,腸道通透性測量(乳果糖甘露醇比值L/M)結果：對照組美沙拉嗪思密達組美沙拉嗪組思密達組DSS組,美沙拉嗪思密達組通透性較正常組改變最輕,然而與美沙拉嗪組之間無統(tǒng)計學差異。DSS潰瘍性結腸炎模型給予美沙拉秦聯(lián)合思密達、美沙拉嗪、思密達藥物治療2周后,SD大鼠腸上皮緊密連接蛋白組成較DSS組改變,claudin2mRNA表達水平較DSS組降低,以思密達組為著；claudin3mRNA較DSS組均表達升高,以美沙拉嗪組為著；ZO-1,occludinmRNA表達水平較DSS組升高,以美沙拉嗪聯(lián)合思密達組為著。claudin3、ZO-1Western blot結果與RT-PCR結果一致。 結論 無論從癥狀和體征上,DSS處理大鼠的表現(xiàn)和人類潰瘍性結腸炎表現(xiàn)相似,因此DSS經(jīng)飲水途徑可以成功建立潰瘍性結腸炎動物模型。模型動物腸上皮通透性增加,腸上皮緊密連接損傷,緊密連接蛋白組成改變。DSS潰瘍性結腸炎大鼠模型給予美沙拉秦聯(lián)合思密達、美沙拉嗪、思密達藥物治療后,可以通過改變腸上皮緊密連接蛋白表達,影響腸黏膜通透性等途徑促進腸黏膜的修復.
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R725.7

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 麻繼臣;張曉嵐;郝禮森;劉娜;;維生素D與炎癥性腸病的研究進展[J];世界華人消化雜志;2008年23期

2 劉時光,劉新光,謝鵬雁,王化虹;潰瘍性結腸炎患者中性粒細胞凋亡異常及5-氨基水楊酸誘導其凋亡的研究[J];中華消化雜志;2002年05期

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本文編號：1255823