本文關(guān)鍵詞：遺傳性非溶血性非結(jié)合型膽紅素血癥UGT1A1變異譜研究

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【摘要】：遺傳性非溶血性非結(jié)合型膽紅素血癥，又稱先天性非溶血性黃疸。按照膽紅素的升高程度可分為Gilbert綜合征(Gilbert syndrome，GS)、Crigler-Najjar綜合征II型(Crigler-Najjar syndrome type II，CNS-II)和I型(CNS-I)。GS發(fā)病率超過(guò)6%，表現(xiàn)為輕度膽紅素血癥。CNS-II表現(xiàn)為中重度膽紅素血癥，但其膽紅素水平可在苯巴比妥治療后恢復(fù)正常或下降；CNS-I表現(xiàn)為極重度膽紅素血癥，且對(duì)苯巴比妥治療無(wú)效，，CNS-I患兒往往在出生后數(shù)天到數(shù)周內(nèi)死于膽紅素性腦病。 脂溶性的非結(jié)合型膽紅素經(jīng)過(guò)葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyltransferase，UGTs)催化，與葡糖醛酸的葡糖醛酸基結(jié)合，生成水溶性的結(jié)合型膽紅素，排出體外。UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1基因(UDP-glucuronyltransferase1A1gene，UGT1A1)編碼的UGT1A1酶是催化膽紅素葡糖醛酸化的唯一酶。亞洲人GS患者的發(fā)生與該基因的c.-40_-39insTA變異、c.211GA(p.G71R)變異、c.1091CT(p.P364L)變異相關(guān)，但這些變異的不同等位的連鎖關(guān)系未知，且缺乏系統(tǒng)的家系研究。與CNS-II相關(guān)的UGT1A1變異類型已多達(dá)45種，但這些數(shù)據(jù)大多數(shù)都來(lái)自西方人種；既往亞洲人群研究的CNS-II患者的膽紅素水平多超過(guò)200μmol/L，在實(shí)際的臨床工作中，更多的CNS-II患者的膽紅素水平在102.6μmol/L到200μmol/L之間。除此而外，大多數(shù)對(duì)遺傳性非溶血性非結(jié)合型膽紅素血癥UGT1A1變異譜的研究并未包括UGT1A1基因的所有的外顯子及功能元件，且存在樣本量太小等問(wèn)題。 本研究對(duì)46例無(wú)血緣關(guān)系的GS患者、8個(gè)GS家系、11個(gè)CNS-II家系、80例健康對(duì)照的UGT1A1基因的編碼區(qū)及所有功能元件進(jìn)行了測(cè)序，并對(duì)所鑒定的變異進(jìn)行了連鎖不平衡分析、單體型、雙體型分析。 主要實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下： 1)共檢測(cè)到10個(gè)變異類型：c.-3345delC、c.-3279TG、c.-1352CA、c.-40_-39insT、c.211GA(p.G71R)、c.686CA(p.P229Q)、c.715CT(p.Q239X)、c.1091CT(p.P364L)、c.1253delT(p.M418fsX423)、c.1456TG(P.Y486D)。 2)所有的變異均符合Hardy-Weinberg平衡。 3)所有的變異之間均存在不同程度的LD，都位于一個(gè)單體型塊內(nèi)，其中c.-3279TG變異和c.-1352CA變異的配對(duì)D’值及r2值均等于1，該兩個(gè)SNP呈完全LD。 4)對(duì)上述SNP進(jìn)行單體型構(gòu)建得到12個(gè)單體型(均只列出變異等位)：H1(-3345delC/c.-1352A)、 H2(c.-3279G)、 H3(c.-1352A)、 H4(c.-3279G/c.-40_-39insTA)、H5(c.-3279G/c.-40_-39insTA/c.686A)、 H6(c.-1352A/c.211A)、 H7(c.-3279G/c.1091T)、H8(c.-1352A/c.1456G)、H9(c.-1352A/c.211A/c.1456G)、H10(c.3279G/c.-40_-39insTA/c.715T)、H11(c.1352A/c.1253delT)、H12(c.-3279G/c.-40_-39insTA/c.1091T)。H2和H3在對(duì)照組中的頻率均高于GS組(0.282和0.098，P=3.160E-4；0.381和0.087，P=4.557E-7)和CNS-II組(0.000和0.294，P=0.001；0.381和0.091，P=0.014)。H4和H6在GS組中的頻率均高于對(duì)照組(0.359和0.131，P=2.271E-5；0.315和0.169，P=0.007)。H7和H8在CNS-II組中的頻率均高于對(duì)照組(0.091和0.006，P=0.039；0.091和0.000，P=0.014)。H9、H10、H11和H12只存在于CNS-II組中。 5)在病例組及對(duì)照組中，一共存在27種單體基因型(雙體型)：雙體型H2/H2只存在于對(duì)照組中；雙體型H2/H3和H3/H3的頻率高于GS組(0.325和0.065，P=0.001；0.163和0.022，P=0.015)，CNS-II組則不存在這兩種雙體型。雙體型H4/H4、H4/H6和H6/H7在GS組中占有明顯優(yōu)勢(shì)，其頻率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組(0.152和0.013，P=0.007；0.239和0.013，P=1.147E-4；0.273和0.000，P=1.184E-4)；雙體型H6/H6的頻率在GS組中也高于對(duì)照組(0.130和0.025，P=0.05)。雙體型H9/H8、H9/H9、H10/H7、H11/H8、H12/4、H1/H6只存在于CNS-II組中。 6)8個(gè)GS家系中的6個(gè)完整的核心家系的先癥者雙親的發(fā)病率為25%(3/12)。 7)11個(gè)CNS-II家系中除先癥者外，未發(fā)現(xiàn)CNS-II患者；先癥者C3的母親、C7的姐姐和C10的母親均表現(xiàn)為GS。 8)除1例(C1)膽紅素水平為286.4μmol/L的CNS-II患者的UGT1A1基因型為與既往研究結(jié)果的高于200μmol/L的CNS-II患者(n=9)一樣的純合c.1456TG(p.Y486D)并純合c.211GA(p.G71R)變異外，其它9例低于200μmol/L的CNS-II患者的基因型都不是純合c.1456TG(p.Y486D)并純合c.211GA(p.G71R)變異。 結(jié)論： 1) c.-3279TG變異與c.-1352CA變異之間呈完全LD關(guān)系，對(duì)UGT1A1基因的轉(zhuǎn)錄活性并無(wú)影響，也與GS的發(fā)生無(wú)關(guān)。 2) GS是主要由c.-40_-39insTA和c.211GA(p.G71R)所致的隱性遺傳性疾病，少部分病例可能存在其它的基因缺陷。 3)大部分CNS-II患者的致病變異主要為位于共用外顯子或可導(dǎo)致酶截短的嚴(yán)重變異，而GS的常見(jiàn)致病變異c.-40_-39insTA、c.211GA(p.G71R)對(duì)CNS-II的發(fā)生發(fā)揮協(xié)同作用。少部分CNS-II為UGT1A1基因和其它未知基因同時(shí)變異所致。 4)膽紅素水平低于或高于200μmol/L的CNS-II患者的UGT1A1變異譜存在差異，高于200μmol/L的CNS-II患者多為純合c.1456TG(p.Y486D)并純合c.211GA(p.G71R)變異所致，低于200μmol/L的CNS-II患者的變異譜更廣。
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R725.9

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前5條

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2 朱俊樂(lè);施斌;;Gilbert綜合征的研究現(xiàn)狀[J];臨床肝膽病雜志;2011年01期

3 袁康燕;王紅云;;UGT1A1基因突變與新生兒黃疸的研究進(jìn)展[J];內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志;2010年S6期

4 李鵬董;蘇梅云;郭躍進(jìn);;血清膽紅素與高血壓病頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究[J];吉林醫(yī)學(xué);2014年23期

5 宋麗雪;許茜;邸曉輝;許景峰;江琳;馬建;;尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A基因多態(tài)性與新生兒高膽紅素血癥的相關(guān)性研究[J];解放軍醫(yī)藥雜志;2014年08期

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前9條

1 秦曉凌;膽紅素對(duì)帕金森病的神經(jīng)保護(hù)作用[D];蘇州大學(xué);2013年

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4 林黎娟;癌基因DEK對(duì)結(jié)直腸癌生物學(xué)行為的影響及其臨床意義[D];延邊大學(xué);2014年

5 田野;五個(gè)雙芐基異喹啉生物堿與BCRP的相互作用以及CYP3A5對(duì)其代謝激活作用[D];浙江大學(xué);2013年

6 劉琦;葛根素對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的甲氨蝶呤藥代動(dòng)力學(xué)、腎損傷、逆轉(zhuǎn)K562/ADR細(xì)胞多藥耐藥的分子藥代動(dòng)力學(xué)機(jī)制[D];大連醫(yī)科大學(xué);2014年

7 張軼雯;冬凌草甲素對(duì)CYP450酶的影響及其機(jī)制研究[D];中南大學(xué);2014年

8 黃世臣;澳大利亞平臍蠕孢霉膽紅素氧化酶的產(chǎn)生、特性及應(yīng)用研究[D];東北林業(yè)大學(xué);2014年

9 朱清;益母草堿在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)及代謝研究[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

本文編號(hào)：1206306