本文關(guān)鍵詞：遺傳性非溶血性非結(jié)合型膽紅素血癥UGT1A1變異譜研究

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【摘要】：遺傳性非溶血性非結(jié)合型膽紅素血癥，又稱先天性非溶血性黃疸。按照膽紅素的升高程度可分為Gilbert綜合征(Gilbert syndrome，GS)、Crigler-Najjar綜合征II型(Crigler-Najjar syndrome type II，CNS-II)和I型(CNS-I)。GS發(fā)病率超過6%，表現(xiàn)為輕度膽紅素血癥。CNS-II表現(xiàn)為中重度膽紅素血癥，但其膽紅素水平可在苯巴比妥治療后恢復(fù)正常或下降；CNS-I表現(xiàn)為極重度膽紅素血癥，且對苯巴比妥治療無效，，CNS-I患兒往往在出生后數(shù)天到數(shù)周內(nèi)死于膽紅素性腦病。 脂溶性的非結(jié)合型膽紅素經(jīng)過葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyltransferase，UGTs)催化，與葡糖醛酸的葡糖醛酸基結(jié)合，生成水溶性的結(jié)合型膽紅素，排出體外。UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1基因(UDP-glucuronyltransferase1A1gene，UGT1A1)編碼的UGT1A1酶是催化膽紅素葡糖醛酸化的唯一酶。亞洲人GS患者的發(fā)生與該基因的c.-40_-39insTA變異、c.211GA(p.G71R)變異、c.1091CT(p.P364L)變異相關(guān)，但這些變異的不同等位的連鎖關(guān)系未知，且缺乏系統(tǒng)的家系研究。與CNS-II相關(guān)的UGT1A1變異類型已多達45種，但這些數(shù)據(jù)大多數(shù)都來自西方人種；既往亞洲人群研究的CNS-II患者的膽紅素水平多超過200μmol/L，在實際的臨床工作中，更多的CNS-II患者的膽紅素水平在102.6μmol/L到200μmol/L之間。除此而外，大多數(shù)對遺傳性非溶血性非結(jié)合型膽紅素血癥UGT1A1變異譜的研究并未包括UGT1A1基因的所有的外顯子及功能元件，且存在樣本量太小等問題。 本研究對46例無血緣關(guān)系的GS患者、8個GS家系、11個CNS-II家系、80例健康對照的UGT1A1基因的編碼區(qū)及所有功能元件進行了測序，并對所鑒定的變異進行了連鎖不平衡分析、單體型、雙體型分析。 主要實驗結(jié)果如下： 1)共檢測到10個變異類型：c.-3345delC、c.-3279TG、c.-1352CA、c.-40_-39insT、c.211GA(p.G71R)、c.686CA(p.P229Q)、c.715CT(p.Q239X)、c.1091CT(p.P364L)、c.1253delT(p.M418fsX423)、c.1456TG(P.Y486D)。 2)所有的變異均符合Hardy-Weinberg平衡。 3)所有的變異之間均存在不同程度的LD，都位于一個單體型塊內(nèi)，其中c.-3279TG變異和c.-1352CA變異的配對D’值及r2值均等于1，該兩個SNP呈完全LD。 4)對上述SNP進行單體型構(gòu)建得到12個單體型(均只列出變異等位)：H1(-3345delC/c.-1352A)、 H2(c.-3279G)、 H3(c.-1352A)、 H4(c.-3279G/c.-40_-39insTA)、H5(c.-3279G/c.-40_-39insTA/c.686A)、 H6(c.-1352A/c.211A)、 H7(c.-3279G/c.1091T)、H8(c.-1352A/c.1456G)、H9(c.-1352A/c.211A/c.1456G)、H10(c.3279G/c.-40_-39insTA/c.715T)、H11(c.1352A/c.1253delT)、H12(c.-3279G/c.-40_-39insTA/c.1091T)。H2和H3在對照組中的頻率均高于GS組(0.282和0.098，P=3.160E-4；0.381和0.087，P=4.557E-7)和CNS-II組(0.000和0.294，P=0.001；0.381和0.091，P=0.014)。H4和H6在GS組中的頻率均高于對照組(0.359和0.131，P=2.271E-5；0.315和0.169，P=0.007)。H7和H8在CNS-II組中的頻率均高于對照組(0.091和0.006，P=0.039；0.091和0.000，P=0.014)。H9、H10、H11和H12只存在于CNS-II組中。 5)在病例組及對照組中，一共存在27種單體基因型(雙體型)：雙體型H2/H2只存在于對照組中；雙體型H2/H3和H3/H3的頻率高于GS組(0.325和0.065，P=0.001；0.163和0.022，P=0.015)，CNS-II組則不存在這兩種雙體型。雙體型H4/H4、H4/H6和H6/H7在GS組中占有明顯優(yōu)勢，其頻率遠遠高于對照組(0.152和0.013，P=0.007；0.239和0.013，P=1.147E-4；0.273和0.000，P=1.184E-4)；雙體型H6/H6的頻率在GS組中也高于對照組(0.130和0.025，P=0.05)。雙體型H9/H8、H9/H9、H10/H7、H11/H8、H12/4、H1/H6只存在于CNS-II組中。 6)8個GS家系中的6個完整的核心家系的先癥者雙親的發(fā)病率為25%(3/12)。 7)11個CNS-II家系中除先癥者外，未發(fā)現(xiàn)CNS-II患者；先癥者C3的母親、C7的姐姐和C10的母親均表現(xiàn)為GS。 8)除1例(C1)膽紅素水平為286.4μmol/L的CNS-II患者的UGT1A1基因型為與既往研究結(jié)果的高于200μmol/L的CNS-II患者(n=9)一樣的純合c.1456TG(p.Y486D)并純合c.211GA(p.G71R)變異外，其它9例低于200μmol/L的CNS-II患者的基因型都不是純合c.1456TG(p.Y486D)并純合c.211GA(p.G71R)變異。 結(jié)論： 1) c.-3279TG變異與c.-1352CA變異之間呈完全LD關(guān)系，對UGT1A1基因的轉(zhuǎn)錄活性并無影響，也與GS的發(fā)生無關(guān)。 2) GS是主要由c.-40_-39insTA和c.211GA(p.G71R)所致的隱性遺傳性疾病，少部分病例可能存在其它的基因缺陷。 3)大部分CNS-II患者的致病變異主要為位于共用外顯子或可導(dǎo)致酶截短的嚴(yán)重變異，而GS的常見致病變異c.-40_-39insTA、c.211GA(p.G71R)對CNS-II的發(fā)生發(fā)揮協(xié)同作用。少部分CNS-II為UGT1A1基因和其它未知基因同時變異所致。 4)膽紅素水平低于或高于200μmol/L的CNS-II患者的UGT1A1變異譜存在差異，高于200μmol/L的CNS-II患者多為純合c.1456TG(p.Y486D)并純合c.211GA(p.G71R)變異所致，低于200μmol/L的CNS-II患者的變異譜更廣。
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R725.9

【共引文獻】

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本文編號：1206306