青霉素的發(fā)現(xiàn)和使用,成功挽救了成千上萬條生命。然而,隨著抗生素的不合理使用,動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性問題日益突出。動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生速度遠(yuǎn)超過了新抗生素的研發(fā)速度。因此,對重要耐藥基因開展流行病學(xué)和傳播機(jī)制及防控策略研究是當(dāng)前控制耐藥快速傳播的重要途徑之一。近些年,多重耐藥豬鏈球菌的出現(xiàn)給臨床防控豬鏈球菌病帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。新型耐藥基因optrA是第二個(gè)可介導(dǎo)噁唑烷酮類和苯丙醇類藥物耐藥的可轉(zhuǎn)移耐藥基因,由于它可引起人醫(yī)臨床治療革蘭氏陽性菌感染“最后一道防線”藥物利奈唑胺和泰地唑胺的耐藥以及自身高度的可轉(zhuǎn)移性。因此,已引起了國內(nèi)外學(xué)者的高度重視。雖然optrA基因在豬鏈球菌中已有零星報(bào)道,但關(guān)于其在我國豬鏈球菌中的流行特點(diǎn)和傳播機(jī)制還缺乏系統(tǒng)性的研究。因此,開展此項(xiàng)研究為臨床防控多重耐藥豬鏈球菌的快速傳播提供理論支持。2017～2019年間,從河南、黑龍江、廣東、寧夏、新疆、青海、江西和內(nèi)蒙古八省市屠宰場采集健康豬肺組織樣品,經(jīng)THA鮮血平板進(jìn)行豬鏈球菌分離鑒定后,利用PCR和基因分型方法進(jìn)行菌株間的親緣關(guān)系分析;采用微量肉湯稀釋法測定分離株對14種抗菌藥的最小抑菌濃度;通過S1-PFGE和... 

【文章來源】：中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京市

【文章頁數(shù)】：73 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

利奈唑胺和泰地唑胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖（LOCKEetal.,2014）

中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院碩士學(xué)位論文第一章緒論21.1.2噁唑烷酮類藥物抗菌機(jī)制利奈唑胺和泰地唑胺的抗菌機(jī)制相似，都是通過與50S核糖體亞基結(jié)合來抑制蛋白質(zhì)的合成，從而阻止功能性的70S復(fù)合物的形成，進(jìn)而起到殺菌作用(SHAWetal.,2011;IMetal.,2011;MCCUSKERetal.,2011)。如圖1-2(ZURENKOetal.,2001)是噁唑烷酮類作用機(jī)制示意圖。利奈唑胺與50S核糖體亞基結(jié)合，阻止fMet-tRNA與核糖體結(jié)合，從而阻止菌體蛋白質(zhì)的合成而起到殺菌作用（圖1.2a）；而大多數(shù)已上市的抗菌藥會抑制肽鏈延伸的后續(xù)步驟（圖1.2b）。噁唑烷酮類藥物的殺菌機(jī)制不同于其他蛋白質(zhì)合成抑制劑，如酰胺醇類、四環(huán)素類、林可酰胺類或大環(huán)內(nèi)酯類藥物，這一獨(dú)特的作用機(jī)制避免了噁唑烷酮與攜帶影響核糖體基因的病原體發(fā)生交叉耐藥(ROGERetal.,2018)。圖1-2噁唑烷酮類作用機(jī)制示意圖（ZURENKOetal.,2001）Fig.1-2Schematicdiagramofthemechanismofactionofoxazolidinones雖然利奈唑胺和泰地唑胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)、抗菌機(jī)制等方面相似，但泰地唑胺中A環(huán)C5是乙酰胺基團(tuán)，C環(huán)被優(yōu)化，多一個(gè)D環(huán)，這些區(qū)別使其抗菌活性更強(qiáng)(ZHANELetal.,2015)。林文等（2019）對1069株臨床分離的無親緣關(guān)系革蘭氏陽性菌株進(jìn)行利奈唑胺和泰地唑胺的MIC值測定，發(fā)現(xiàn)泰地唑胺的抗菌活性是利奈唑胺的4~8倍。也有研究表明，泰地唑胺對有染色體突變的利奈唑胺耐藥菌株的活性提高了4~32倍(LAWRENCEetal.,2008;SHAWetal.,2008)。泰地唑胺對含有cfr耐藥基因的葡萄球菌仍具有良好的抗菌活性(MOELLERING,2014)。但是，BAIetal.(2018)人研究表明，泰地唑胺對攜帶optrA基因質(zhì)粒的腸球菌沒有明顯的抗菌活性。1.1.3噁唑烷酮類藥物的耐藥機(jī)制雖然噁唑烷酮類藥物具有獨(dú)特的作用位點(diǎn)，不易出現(xiàn)交叉耐藥和其完全人工合成不易天然耐藥的優(yōu)勢

中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院碩士學(xué)位論文第一章緒論3利奈唑胺和泰地唑胺主要通過與核糖體肽基轉(zhuǎn)移酶活性中心（PTC）中的A位點(diǎn)結(jié)合發(fā)揮作用，圖1-3(LOCKEetal.,2014)。KLUPPetal.(2016)人報(bào)道G2576T突變導(dǎo)致對利奈唑胺和泰地唑胺的抗性，這也是23SrRNAV區(qū)最常見的突變位點(diǎn)(DOERNetal.,2016)，其他突變位點(diǎn)包括T2500A、G2603T、C2534T、T2504A、G2447T和G2631T，已在臨床葡萄球菌分離株中報(bào)道(MEKAetal.,2004;WONGetal.,2010)。此外，核糖體L3、L4蛋白的某些突變位點(diǎn)也會引起耐藥(陳喆等，2019)。由自身突變引起的耐藥不會發(fā)生水平轉(zhuǎn)移而引起廣泛耐藥。圖1-3利奈唑胺（a）和泰地唑胺（b）在核糖體肽基轉(zhuǎn)移酶活性中心的分子模型（LOCKEetal.,2014）黃色代表利奈唑胺，青色代表泰地唑胺，紫色代表關(guān)鍵氫鍵的相互作用Fig.1-3Molecularmodelsoflinezolid(A)andtedizolid(B)attheactivesiteofribosomalpeptidyltransferaseYellowrepresentslinezolid,cyanrepresentstedizolid,andpurplerepresentskeyhydrogenbondinginteractions近幾年，多重耐藥基因的不斷出現(xiàn)，豐富了噁唑烷酮類藥物的耐藥機(jī)制。2000年德國科學(xué)家從患呼吸道感染的小牛的鼻拭子中分離的一株松鼠葡萄球菌中發(fā)現(xiàn)多重耐藥基因cfr（Chloramphenicol-florfenicolresistance），它編碼一種甲基轉(zhuǎn)移酶對23SrRNA的A2503進(jìn)行甲基化，降低許多抑制劑與PTC結(jié)合位點(diǎn)的親和力，可產(chǎn)生對利奈唑胺(以及其他多種50S核糖體亞基靶向抗菌藥)的耐藥性，但由于利奈唑胺和泰地唑胺之間A環(huán)C5取代基的結(jié)構(gòu)差異，因此不能介導(dǎo)泰地唑胺的耐藥(LOCKEetal.,2014)。隨后，在2005年從一名接受了利奈唑胺治療的哥倫比亞患者體內(nèi)分離出耐利奈唑胺(16μg/mL)的臨床MRSA菌株(TOHetal.,2007)。2015年，中國科學(xué)家在糞腸球菌中發(fā)現(xiàn)新的可介導(dǎo)?

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]糞腸球菌對利奈唑胺低水平耐藥機(jī)制的研究及同源性分析[J]. 陳喆,張青,錢定良,蘇海珍,李向陽.  浙江醫(yī)學(xué). 2019(16)
[2]泰地唑胺對革蘭陽性球菌的體外抗菌活性研究[J]. 林文,黃凱峰,楊涵,何春燕,陳雯靜,舒文,湯榮,易峻文,劉慶中.  檢驗(yàn)醫(yī)學(xué). 2019(05)
[3]2017年我國4個(gè)省份屠宰場豬鏈球菌的分離鑒定及耐藥性分析[J]. 王長珍,劉文宇,�，�,欒天,于淼,楊親,劉思國,張萬江.  中國預(yù)防獸醫(yī)學(xué)報(bào). 2019(12)
[4]江蘇蘇北地區(qū)豬鏈球菌耐藥性調(diào)查及萬古霉素耐藥基因檢測[J]. 杜凡姝,呂茜,段鍛,陳麗,黃金虎,王麗平.  畜牧與獸醫(yī). 2018(12)
[5]腸球菌對利奈唑胺耐藥機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 李培,林東昉.  中國感染與化療雜志. 2018(03)
[6]FDA批準(zhǔn)新型抗菌藥物磷酸泰地唑胺[J]. 張翼.  藥品評價(jià). 2014(14)
[7]46株豬鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥性及PFGE分型[J]. 黃金虎,劉民星,商可心,王麗平.  南京農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào). 2013(04)
[8]浙江部分地區(qū)屠宰場待宰豬鏈球菌的檢測及藥敏試驗(yàn)[J]. 應(yīng)薇芳,趙煥燦,錢婭,方維煥.  動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展. 2007(06)

博士論文
[1]耐藥基因optrA和lsa（E）在豬源腸球菌和鏈球菌中流行及傳播機(jī)制的研究[D]. 商艷紅.西北農(nóng)林科技大學(xué) 2019



本文編號：3625520