金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus,簡(jiǎn)稱金葡菌）是世界上公認(rèn)的主要的革蘭氏陽(yáng)性病原體,在感染哺乳動(dòng)物體內(nèi)會(huì)引菌血癥和敗血癥。在感染過程中,金黃色葡萄球菌激活免疫細(xì)胞并誘導(dǎo)宿主的炎性反應(yīng),從而誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子和趨化因子的分泌釋放。先天免疫系統(tǒng)在宿主防御細(xì)菌感染中起著至關(guān)重要的作用。在早期宿主對(duì)入侵病原體的反應(yīng)中,特定的病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）或損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）被模式識(shí)別受體（PRRs）識(shí)別,其包括toll樣受體（TLR）和nod樣受體（NLR）。在這些PRRs中,TLR2在抵御金黃色葡萄球菌感染方面發(fā)揮了重要的作用。金葡菌刺激TLR2后激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen Activited Protein kinase,MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,參與多種炎性介質(zhì)的分泌。有很多證據(jù)表明TLR2作為一種PRR在介導(dǎo)多個(gè)微生物感染性疾病的發(fā)展過程中發(fā)揮廣泛的病理性作用。據(jù)報(bào)道TLR2識(shí)別金葡菌中的肽聚糖（PGN）和脂磷壁酸（LTA）。隨后的一些研究表明,金黃色葡萄球菌中的脂蛋白是主要的免疫生物活性化合物,通過TLR2激活... 

【文章來(lái)源】：內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)內(nèi)蒙古自治區(qū)

【文章頁(yè)數(shù)】：127 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖２細(xì)胞內(nèi)ＴＬＲｓ對(duì)ＰＡＭＰ的識(shí)別??Ｆｉｇ．２?ＰＡＭＰ?ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ?ｂｙ?ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ?ＴＬＲｓ??受病毒感染的細(xì)胞釋放出雙鏈ＲＮＡ進(jìn)入內(nèi)吞溶酶體屮，ＴＬＲ３識(shí)別這

負(fù)責(zé)激活ＭＡＰＫ的Ｕｂｃｌ３的直接靶點(diǎn)仍然是未知的。??ＭｙＤ８８依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活可以誘導(dǎo)產(chǎn)生很多基因，其中一些在調(diào)??控ＮＦ－ｋＢ的轉(zhuǎn)錄作用方面起到關(guān)鍵性的作用（圖３）。這些包括ＩｋＢ蛋白ＩｋＢ〇??它可以作為ＮＦ－ｋＢ?ｐ５０亞基的誘導(dǎo)型共激活劑來(lái)促進(jìn)ＩＬ－６和ＩＬ－１２ｐ４０的誘導(dǎo)反??應(yīng)＿，Ｃ／ＥＢＰＳ可以和ＮＦ－ｋＢ?—起上調(diào)ＩＬ－６的產(chǎn)生［６８］，ＩｋＢ－ＮＳ可以通過調(diào)控??ＮＦ－ｋＢ?ｐ６５亞基的ＤＮＡ結(jié)合活性來(lái)抑制ＩＬ－６和腫瘤壞死因子ＴＮＦ的誘導(dǎo)反應(yīng)［６９］，??ＡＴＦ３可以通過募集組蛋白脫乙酰酶來(lái)抑制ＮＦ－ｋＢ的激活??２．?７?ＴＲＩＦ依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路??ＴＲＩＦ依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在ＩＲＦ３和ＮＦ－ｋＢ同時(shí)激活時(shí)達(dá)到頂峰［３８］（圖３）。??為了激活ＮＦ－ｋＢ，ＴＲＩＦ募集ＴＲＡＦ６并激活ＴＡＫ１，這可能是因?yàn)橥ㄟ^泛素化依??賴性轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制與ＭｙＤ８８依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相類似。ＴＲＩＦ還通過獨(dú)特的ＲＩＰ相互作??用繼續(xù)來(lái)募集ＲＩＰ１受體。被ＴＬＲ３激動(dòng)劑刺激后，ＲＩＰ１會(huì)經(jīng)歷Ｋ６３關(guān)聯(lián)的聚泛??素化作用，這種修飾作用對(duì)于ＮＦ－ｋＢ的激活是必須的。ＴＲＡＤＤ適配器與ＲＩＰ１??結(jié)合，ＴＲＡＤＤ缺陷細(xì)胞顯示ＲＩＰ１的泛素化作用會(huì)受到破壞同時(shí)伴隨著ＮＦ－ｋＢ??的激活也受到影響［７１，７２］，這表明ＴＲＡＤＤ參與ＴＬＲ３下游ＲＩＰ１的激活反應(yīng)。泛??素連接酶－１?（Ｐｅｌｌｉｎｏ－１）蛋白是包含環(huán)樣結(jié)構(gòu)域的Ｅ３泛素連接酶的泛素連接酶家??族的一員

在某些病理狀況下，ＴＬＲｓ也參與炎癥反應(yīng)。在非感染性炎性疾病如動(dòng)脈粥??樣硬化和老年癡呆癥中，氧化低濃度脂蛋白和類淀粉蛋白－Ｐ分別觸發(fā)無(wú)菌性炎癥，??并且在某種程度上依賴于ＴＬＲ４和ＴＬＲ６才能被識(shí)別Ｉ｜ＧＩ］（圖４）。并且這種識(shí)別??過程可能是通過一個(gè)ＴＬＲ４－ＴＬＲ６異二聚體和清道夫受體ＣＤ３６合作來(lái)獲得的。??蛋白聚糖是一種在腫瘤細(xì)胞中積累的ＥＣＭ蛋白多糖，可以刺激腫瘤浸潤(rùn)骨髓細(xì)??胞（通過ＴＬＲ２、ＴＬＲ６和ＣＤ１４）產(chǎn)生ＴＮＦ，這會(huì)加快腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移速度［９５Ｊ。??ＴＬＲ２和蛋白聚糖之間有非常宵接的作用關(guān)系。因此，通過ＴＬＲ２識(shí)別蛋聚糖??和隨后的炎癥環(huán)境可以支撐腫瘤細(xì)胞的存活。??感染也是ＴＬＲｓ識(shí)別內(nèi)源性分子釋放的觸發(fā)器（圖４）�？咕姆烙兀埃�??可以直接中和入侵的微生物并且在組織黏膜和皮膚感染的免疫應(yīng)答反應(yīng)中也會(huì)??產(chǎn)生，通過ＴＬＲ４激活未成熟的ＤＣｓ來(lái)誘導(dǎo)共刺激分了？的上調(diào)，這會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生??有效的適）、Ｖ：性免疫應(yīng)答反應(yīng)ｌＨ）２】。ＴＬＲ４和ＴＲＩＦ基因缺陷的小鼠會(huì)免于遭受由于??滅活Ｈ５Ｎ１禽流感病毒接種引起的急性肺損傷【ＩＧ３ｊ。Ｈ５Ｎ１病毒會(huì)觸發(fā)通過??ＴＬＲ４－ＴＲＩＦ軸導(dǎo)致急性肺損傷的氧化磷脂的產(chǎn)生。因此，通過抑制ＴＬＲ４信號(hào)轉(zhuǎn)??導(dǎo)途徑對(duì)氧化應(yīng)激的應(yīng)答反應(yīng)是控制急性肺損傷的關(guān)鍵。??


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