隨著全球耐藥菌感染病例的持續(xù)上升,新一代抗菌藥物的研發(fā)已迫在眉睫�？咕淖鳛闄C(jī)體免疫系統(tǒng)的“排頭兵”,憑借廣譜抗菌活性,快速的殺菌效率以及獨(dú)特的物理破膜機(jī)制成為抗生素最有力的替代者。（1）結(jié)構(gòu)功能關(guān)系是抗菌肽分子設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ),而完美/非完美兩親性結(jié)構(gòu)對(duì)抗菌肽活性的影響更是抗菌肽結(jié)構(gòu)功能關(guān)系研究中爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。因此,本研究在中心對(duì)稱結(jié)構(gòu)模板的基礎(chǔ)上提出了全新的非完美兩親性回文結(jié)構(gòu)模板R_n（XRXXXRX）R_n（n=1和2;X=L、I、F和W）,以此為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)得到一系列非完美兩親性α-螺旋短肽,并通過(guò)氨基酸位置的變換,得到與其相對(duì)映的具有相同氨基酸組成的完美兩親性對(duì)映體,以此來(lái)評(píng)估完美和非完美兩親性結(jié)構(gòu)對(duì)短肽生物學(xué)活性的影響。主要研究結(jié)果如下:1)生物學(xué)活性結(jié)果顯示,非完美兩親性短肽相比于其完美兩親性對(duì)映體擁有更強(qiáng)的抗菌活性,表明非完美兩親性結(jié)構(gòu)更有利于短肽在微生物表面形成孔洞,促進(jìn)短肽抗菌活性的提高。此外,絕大多數(shù)短肽的細(xì)胞毒性和溶血活性極低,且對(duì)映體之間也無(wú)顯著性差異,說(shuō)明短肽的毒性與完美/非完美兩親性結(jié)構(gòu)無(wú)顯著相關(guān)性。此外,陽(yáng)離子度和疏水性... 

【文章來(lái)源】：東北農(nóng)業(yè)大學(xué)黑龍江省 211工程院校

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

（A）2010年五大飼用抗生素消費(fèi)國(guó)；（B）預(yù)計(jì)2030年五大飼用抗生素消費(fèi)

圖 1-2 抗生素飼用和禁用歷程Figure 1-2 History of antibiotic feeding and prohibition肽（AMPs）也被稱為宿主防御肽（HDP）[3]，是先天免疫系統(tǒng)的重要組成l 樣受體(TLRs)通路在許多組織和細(xì)胞類型中均有表達(dá)[4]。除了對(duì)細(xì)菌，真和腫瘤細(xì)胞具有快速和廣譜殺滅活性外，抗菌肽在機(jī)體內(nèi)還可以起到介導(dǎo)節(jié)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)免疫和傷口愈合等作用[5]。抗菌肽的抗菌機(jī)制不同于抗性分子受體結(jié)合，其主要通過(guò)物理作用破壞細(xì)胞膜完整性，引起細(xì)胞質(zhì)外靶細(xì)胞的目的[11,12]（如圖 1-3 所示）。除此之外，其還可以作用于細(xì)胞內(nèi)大分RNA 等，促使細(xì)胞凋亡，雙管齊下，最大限度的避免耐藥性的產(chǎn)生。此外中添加抗菌肽可以有效提高仔豬出欄重、平均日增重（ADG）和營(yíng)養(yǎng)物豬腸道形態(tài)及功能，穩(wěn)定腸道和糞便微生物區(qū)系都具有促進(jìn)作用[6]。不僅以保護(hù)仔豬免受霉菌毒素的毒害[7]，修復(fù)由于霉菌毒素引起的腸粘膜損傷[免疫屏障功能，提高斷奶仔豬腸道益生菌含量，降低斷奶仔豬腹瀉率[9]。母豬生產(chǎn)上的應(yīng)用研究也逐漸增多。研究表明抗菌肽不僅可以增強(qiáng)母豬繁免疫，還能通過(guò)母體效應(yīng)改善初生仔豬的身體機(jī)能[10]。這不僅提高了養(yǎng)豬為生產(chǎn)綠色健康的豬肉產(chǎn)品提供了新的途徑。然而抗菌肽研究了近 40 年，寥無(wú)幾，臨床應(yīng)用更是道阻且長(zhǎng)，全面替代抗生素更是遙遙無(wú)期。這主要

圖 1-3 抗生素和抗菌肽作用靶點(diǎn)Figure 1-3 Targets of antibiotics and antimicrobial peptides菌肽的結(jié)構(gòu)分類一級(jí)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)序列長(zhǎng)度為止，美國(guó)內(nèi)布拉斯加醫(yī)學(xué)中心建立的抗菌肽數(shù)據(jù)庫(kù)（APD：theAntimicrob，http://aps.unmc.edu/AP/main.php）已收錄自然抗菌肽及其衍生物 3061 種 10-60 個(gè)氨基酸殘基的抗菌肽的占比高達(dá) 89.7%，而序列長(zhǎng)度<10 的超短。與長(zhǎng)鏈肽相比（氨基酸殘基數(shù)>25），短鏈肽在保有與長(zhǎng)鏈肽相似的抗菌活降低生產(chǎn)成本，例如 hexapeptide-MP196（RWRWRW-NH2），其對(duì)大腸桿菌的抑菌活性均達(dá)到了 5 μg/mL[13]。此外，長(zhǎng)鏈肽通常具有較高的溶血活性有研究從長(zhǎng)鏈肽的 N 端或 C 端截取活性中心，并發(fā)現(xiàn)與原肽相比，截取片不變，但細(xì)胞毒性大幅度下降[14]。然而，過(guò)短的肽鏈不易形成兩親性結(jié)構(gòu)膜破壞能力下降，抗菌活性降低，因此，抗菌肽的長(zhǎng)度應(yīng)在一定的閾值范

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]日糧中添加多肽菌素對(duì)妊娠母豬繁殖性能和新生仔豬生長(zhǎng)性能的影響[J]. 李妍,彭啟東,車遠(yuǎn)遠(yuǎn),李巖,孫汝江.  飼料工業(yè). 2017(07)
[2]The application of antimicrobial peptides as growth and health promoters for swine[J]. Hao Xiao,Fangyuan Shao,Miaomiao Wu,Wenkai Ren,Xia Xiong,Bie Tan,Yulong Yin.  Journal of Animal Science and Biotechnology. 2016(01)

博士論文
[1]PMAP-36的分子改良及其作用機(jī)理的研究[D]. 朱鑫.東北農(nóng)業(yè)大學(xué) 2015



本文編號(hào)：3265091