口蹄疫（Foot-and-mouth disease,FMD）是由口蹄疫病毒（Foot-and-mouth disease virus,FMDV）引起的偶蹄動(dòng)物的烈性傳染病,對(duì)全世界和我國(guó)的畜牧業(yè)危害極大。天然免疫應(yīng)答是機(jī)體抵抗病原入侵的第一道防線,在抵抗病原傳播和疾病的發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用,其中視黃酸誘導(dǎo)基因蛋白Ⅰ介導(dǎo)的信號(hào)通路能夠在FMDV入侵宿主細(xì)胞后被激活,誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素和炎性因子的合成與分泌來抑制FMDV的增殖。FMDV 3B蛋白（VPg）的結(jié)構(gòu)相對(duì)穩(wěn)定,活性較低,當(dāng)3B蛋白的結(jié)構(gòu)和活性正常時(shí),宿主細(xì)胞內(nèi)才可產(chǎn)生感染性強(qiáng)的病毒。早期對(duì)宿主抗FMDV感染的研究發(fā)現(xiàn),FMDV侵入機(jī)體后能調(diào)控宿主天然免疫,從而誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素釋放,FMDV的多個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白及非結(jié)構(gòu)蛋白,以及基因組RNA均參與了這一調(diào)控過程。目前關(guān)于FMDV 3B蛋白的研究較少,它在FMDV復(fù)制過程中的功能,以及其與宿主蛋白的相互作用尚不清楚。本研究以FMDV 3B蛋白為誘餌蛋白,利用免疫共沉淀-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)在宿主細(xì)胞中篩選與FMDV 3B蛋白相互作用的宿主蛋白,從中選取天然免疫系統(tǒng)中的重要相關(guān)蛋白,并利用病毒感染、... 

【文章來源】：西北農(nóng)林科技大學(xué)陜西省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：101 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

口蹄疫病毒基因組結(jié)構(gòu)示意圖

西北農(nóng)林科技大學(xué)博士學(xué)位論文入侵宿主細(xì)胞時(shí)，先以結(jié)構(gòu)蛋白 VP1 識(shí)別并結(jié)合機(jī)體細(xì)胞膜上的病毒受體，然后以內(nèi)吞的方式進(jìn)入宿主細(xì)胞，利用宿主細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)和蛋白翻譯系統(tǒng)合成病毒自身蛋白，新合成的病毒結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白即 VP1、VP3、Lpro、2A、2C、3A 和 3CPro等病毒致病因子能夠抑制機(jī)體基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白的翻譯，誘導(dǎo)被感染的細(xì)胞凋亡和自噬，并抑制干擾素介的先天然免疫和獲得性免疫反應(yīng)。

圖 2-1 RLR 介導(dǎo)的 I 型干擾素誘導(dǎo)通路Fig 2-1 RLR-mediated type I interferon-inducible pathwayVISA 和 TRAF6 作用之后，對(duì) TRAF6 產(chǎn)生泛素化作用，將復(fù)合物 TAB2/TAB3/TAK1招募之后，對(duì) TAK1 產(chǎn)生磷酸化作用，對(duì) IKK 復(fù)合物進(jìn)行激活，對(duì) IκB 可達(dá)到磷酸化的效果，使其泛素化并發(fā)生降解反應(yīng)，將 NF-κB 釋放出來。在這個(gè)過程中，VISA 會(huì)和NIK、TRAF2 產(chǎn)生相互作用，對(duì)復(fù)合物進(jìn)行調(diào)節(jié)，以達(dá)到激活 IKKα的效果。在發(fā)生磷酸化作用之后，p100 經(jīng)過剪接作用，或發(fā)生降解反應(yīng)，產(chǎn)生 p52 并形成 RelA:p50 被釋放出來，使 NF-κB 被激活（Ding et al. 2017）。除此之外，VISA 通過 MITA 介導(dǎo) IRF激活的信號(hào)通路激活 IRF。MITA 與 TRAF3 相互作用，使 TRAF3 泛素化激活。解離出SIKE、TBK1/IKKε，并在招募 IRF 之后形成復(fù)合物，對(duì) IRF、TBK1/IKKε的相互作用具有非常明顯的促進(jìn)效果。在 TBK1 的作用下，MITA 發(fā)生磷酸化作用，激活 IRF3。但是在這個(gè)階段，IKKγ、NAP1 和 VISA、TRAF3 等結(jié)合在一起，對(duì)上述復(fù)合物間的相互作用起到促進(jìn)的效果，以便更好地激活 IRF。RLR 介導(dǎo)的激活 NF-κB 和信號(hào)通路之間存在分子交談，以 TRAF3 為例，TRAF3 能夠?qū)?2 條不同的信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)。IRF 被激活之后，在細(xì)胞核中與轉(zhuǎn)錄因子或共激活因子等產(chǎn)生協(xié)同反應(yīng)，對(duì)Ⅰ型干擾素基因表達(dá)產(chǎn)


本文編號(hào)：3244227