發(fā)布時(shí)間：2020-11-09 00:06

　　 第一章狂犬病分子流行病學(xué)狂犬病是由狂犬病毒(RABV)感染引起的人畜共患傳染病,具有極高的病死率,每年全球仍有數(shù)萬(wàn)人死于狂犬病,其中95%以上發(fā)生在資源相對(duì)匱乏的亞洲和非洲國(guó)家。我國(guó)是狂犬病高發(fā)國(guó)家,每年因狂犬病死亡人數(shù)居于法定傳染病第三位。盡管從2007年開(kāi)始我國(guó)狂犬病感染人數(shù)明顯下降,但是狂犬病已經(jīng)傳播到了新的地區(qū)。近年來(lái),北部和西部省份出現(xiàn)多起野生動(dòng)物引起的家畜狂犬病疫情及病犬咬傷導(dǎo)致的人狂犬病病例,并且出現(xiàn)新的毒株。此外,周邊國(guó)家均有狂犬病流行。為了解我國(guó)狂犬病疫情毒株類(lèi)型、變化特征、不同流行區(qū)域疫情的變化趨勢(shì)以及我國(guó)與周邊國(guó)家狂犬病之間的關(guān)系,本研究開(kāi)展動(dòng)物狂犬病分子流行病學(xué)與時(shí)空進(jìn)化分析。首先對(duì)套式RT-PCR方法檢測(cè)狂犬病毒屬成員的通用性、靈敏度、特異性進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果證明該方法可以成功檢測(cè)出狂犬病毒屬所有18個(gè)種。使用狂犬病診斷金標(biāo)準(zhǔn)直接免疫熒光法和套式RT-PCR檢測(cè)306份動(dòng)物腦組織樣品,確診的28份陽(yáng)性樣本,擴(kuò)增其N(xiāo)基因片段并測(cè)序,獲得了25株新的RABV N基因序列。結(jié)合GenBank數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)和周邊國(guó)家狂犬病流行株的N基因序列及其背景信息,進(jìn)行分子流行病學(xué)研究。結(jié)果將我國(guó)RABV分為4個(gè)進(jìn)化群,分別是亞洲群、北極相關(guān)群、世界群和印度次大陸群。分析各進(jìn)化群毒株傳播來(lái)源、分布范圍發(fā)現(xiàn),犬仍是我國(guó)狂犬病的主要傳播來(lái)源,但是狐貍等野生動(dòng)物狂犬病不容忽視。我國(guó)的狂犬病已經(jīng)遍布各省市自治區(qū),并有明顯的地域特征,我國(guó)與周邊國(guó)家狂犬病存在持續(xù)的跨境傳播現(xiàn)象,本研究首次明確了各進(jìn)化群毒株跨境傳播路徑。第二章狂犬病毒感染小鼠代謝組學(xué)研究RABV是典型的嗜神經(jīng)性病毒,在侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后引起明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀并引發(fā)宿主死亡。但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)僅具有弱的炎癥和少量神經(jīng)退行性變化等相對(duì)溫和的神經(jīng)病理變化,并不導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷。目前RABV引起宿主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的機(jī)制還不清楚。本研究建立了小鼠感染RABV模型,以感染狂犬病固定毒CVS-11和街毒株GDMM的小鼠為研究對(duì)象,選取病程中期和晚期兩個(gè)采樣點(diǎn)�；谝合嗌V-質(zhì)譜(LC-MS)聯(lián)用的代謝組學(xué)方法,結(jié)合PCA、PLS-DA、OPLS-DA多元統(tǒng)計(jì)分析方法對(duì)各分組進(jìn)行兩兩對(duì)比分析,篩選差異性代謝物。首次獲得RABV感染小鼠腦組織的代謝全譜。結(jié)果表明感染RABV的鼠腦組織中存在代謝異常,導(dǎo)致至少185種代謝物出現(xiàn)差異,包括神經(jīng)遞質(zhì)、核酸和能量代謝的改變。固定毒和街毒株在部分代謝物的改變趨勢(shì)上存在差異,提示RABV感染引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)變化存在不同,本研究為闡明RABV致病機(jī)理提供了新的線(xiàn)索。
【學(xué)位單位】：軍事科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類(lèi)】：S855.3
【部分圖文】：

軍事科學(xué)院碩士學(xué)位論文原因，我們對(duì)外套 PCR 和內(nèi)套 PCR 的引物序列與狂犬病毒屬 18 種成員基因序列進(jìn)行比較，通過(guò)圖 1.2 可以發(fā)現(xiàn)，未成功擴(kuò)增的情況 ARAV 外套引物 N829 3`端最末的堿基不匹配，成功擴(kuò)增的質(zhì)粒的引物 3`端最后 個(gè)堿基均與質(zhì)粒相同，可見(jiàn) 3`端最后 個(gè)堿基在擴(kuò)增中是至關(guān)重要的；IKOV 的內(nèi)套引物 N371F3`端第2 和第 4 堿基不匹配，但是 LLEBV 也是與內(nèi)套引物 N371F 3`端第 2 和第 4 堿基不匹配，但是 IKOV 在第 2 位是嘌呤，LLEBV 是嘧啶，引物在此位置的堿基 T是嘧啶�？赡軌A基類(lèi)型的差別導(dǎo)致了擴(kuò)增情況的不同。

軍事科學(xué)院碩士學(xué)位論文1.3.3 分子流行病學(xué)研究結(jié)果根據(jù)系統(tǒng)進(jìn)化分析，我國(guó) RABV 毒株分為亞洲群（Asian）、世界群（Cosmopolitan）、北極相關(guān)群（Arctic Related）和印度次大陸群（IndianSubcontinent）。其中亞洲群流行于我國(guó)和東南亞諸國(guó)，其中我國(guó)有 SEA 1、2、3、5 亞型的分布，世界群在全球廣泛分布，其中草原型（Central Asian 1, Steppetype）流行于俄羅斯、中亞地區(qū)和我國(guó)的內(nèi)蒙、新疆，其他型（other）在我國(guó)和周邊國(guó)家散在分布；北極相關(guān)群流行于北極圈、俄羅斯、韓國(guó)、印度、尼泊爾和我國(guó)的青海、西藏、黑龍江、內(nèi)蒙古，其中 AL1 分布于印度和尼泊爾 帶，AL2分布于我國(guó)、韓國(guó)和俄羅斯。

軍事科學(xué)院碩士學(xué)位論文Table 1.9 Migration event resultslineage P 值 from to FDRSteppe 0.004 中國(guó)新疆省 俄羅斯 0.003571Steppe 0.0207 哈薩克斯坦 俄羅斯 0.007143Steppe 0.0708 蒙古國(guó) 中國(guó)內(nèi)蒙古 0.010714Steppe 0.0917 蒙古國(guó) 中國(guó)新疆省 0.014286Arctic-like2 0.0883 俄羅斯 中國(guó)青海省 0.003571Arctic-like2 0.0911 俄羅斯 蒙古國(guó) 0.007143Arctic-like2 0.0924 俄羅斯 中國(guó)西藏 0.010714Arctic-like2 0.0928 俄羅斯 中國(guó)黑龍江省 0.014286SEA 3 0.0048 中國(guó) 老撾 0.000758SEA 3 0.014 中國(guó) 柬埔寨 0.001515SEA 3 0.0363 中國(guó) 緬甸 0.002273SEA 3 0.0474 中國(guó) 泰國(guó) 0.00303
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