【摘要】：隨著動物畜牧養(yǎng)殖業(yè)的迅猛發(fā)展,動物寄生蟲病已然成為阻礙國內(nèi)畜牧養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展的重要因素之一。尤其對于牛、羊等放牧動物,經(jīng)常感染各類線蟲,導(dǎo)致動物消瘦,飼料利用率低,給牛、羊畜牧業(yè)帶來較大的經(jīng)濟(jì)損失。但市面上大部分的抗生素都已產(chǎn)生耐藥性,因此研制一份新型處方搭配一種簡單、方便、高效的劑型顯得尤為重要。本實驗將伊維菌素和左旋咪唑混合制劑成干混懸劑,通過建立伊維菌素、左旋咪唑體外分析方法、單因素和正交試驗篩選出最優(yōu)處方,對篩選后的處方進(jìn)行穩(wěn)定性實驗及在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究。本研究通過高效液相色譜法建立一種伊維菌素的體外含量測定方法,結(jié)果色譜條件流動相選用乙睛-甲醇-水(53:35:12,v/v/v),檢測波長為254 nm,柱溫為30℃,流速為1 mL/min,結(jié)果表明伊維菌素在10-150 ng/mL范圍內(nèi)進(jìn)行線性回歸,回歸方程為y=23569x+1464.6,=0.99783。設(shè)計低、中、高三種濃度的供試品溶液分別進(jìn)樣3次進(jìn)行伊維菌素加樣回收率測定,RSD值結(jié)果分別為1.26%、1.25%、1.84%,配制10μg/mL、50μg/mL、100μg/mL的對照品溶液分別在同日內(nèi)進(jìn)樣5次與連續(xù)5 d同時間進(jìn)行伊維菌素精密度測定,RSD值結(jié)果為1.61%、1.46%、0.89%,加樣回收率與精密度的RSD值均小于2%。以上實驗結(jié)果揭示,該方法具有專屬性強、準(zhǔn)確度高、重復(fù)性好的優(yōu)點,可以用來進(jìn)行伊維菌素體外測定含量和穩(wěn)定性實驗。本研究還通過非水溶液電位滴定法測定鹽酸左旋咪唑含量,實驗結(jié)果揭示,鹽酸左旋咪唑在0.34 mg/mL-1.67 mg/mL范圍內(nèi)呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系,方程式為y=41.9x+11.2,R2=0.9999,設(shè)計低、中、高三種濃度的供試品溶液分別進(jìn)樣3次進(jìn)行左旋咪唑加樣回收率測定,結(jié)果RSD值為1.63%、1.93%、1.82%,配制0.5 mg/mL、1.0 mg/mL、1.5 mg/mL的對照品溶液分別在同日進(jìn)樣5次與連續(xù)5d同時間測定左旋咪唑精密度測定,結(jié)果RSD值為0.04%、0.06%、0.07%,加樣回收率與精密度的RSD值均小于2%。以上實驗結(jié)果揭示,該方法具有專屬性強、準(zhǔn)確度高、重復(fù)性好的優(yōu)點,可以用于左旋咪唑的含量測定和穩(wěn)定性實驗。通過控制單一變量進(jìn)行單因素實驗,從黃原膠、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素3種助懸劑的9個常用劑量中篩選出3個沉降體積比、再分散性較優(yōu)的劑量,設(shè)計黃原膠、羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠的3因素3水平正交實驗,以沉降體積比、再分散性為指標(biāo)篩選出最優(yōu)處方搭配為A1B3C3。對篩選出的處方進(jìn)行穩(wěn)定性實驗。在60℃高溫實驗中,0 d至10 d的結(jié)果為外觀形狀由類白色粉末變?yōu)轭惏咨Y(jié)塊,伊維菌素含量由98.87±1.62%下降至84.83±2.45%,左旋咪唑含量由99.95±1.24%下降到90.21±1.06%;在90%RH高濕實驗中,0 d至10 d的結(jié)果為外觀形狀由類白色粉末變?yōu)轭惏咨Y(jié)塊,伊維菌素含量由98.87±1.62%下降至82.45±1.32%,左旋咪唑含量由99.95±1.24%下降到79.50±2.47%;在4500 Lx強光實驗中0 d至10 d的結(jié)果為外觀形狀無明顯變化,伊維菌素含量由98.87±1.62%下降至86.35±1.52%,左旋咪唑含量由99.95±1.24%下降到91.60±1.47%,以上實驗結(jié)果揭示,制劑應(yīng)避免高溫、高濕、強光。應(yīng)用高效液相色譜-熒光檢測器(HPLC-FLD)和高效液相色譜-紫外檢測器(HPLC-UV)的方法測定復(fù)方伊維菌素干混懸劑中伊維菌素和左旋咪唑在大鼠血漿中的濃度。熒光檢測器中采用液-液萃取的方法處理血漿樣品,采取乙睛和正己烷進(jìn)行提取,后經(jīng)凈化進(jìn)行含量測定。色譜條件選用色譜柱:Waters C18(250 mm×4.6 mm,粒徑5μm)、檢測器的激發(fā)波長365 nm和發(fā)射波長475 nm、流動相:甲醇、乙睛和水進(jìn)行梯度洗脫。紫外探測器中采用液-液萃取,碳酸鹽緩沖液和乙酸乙酯進(jìn)行提取,凈化后用氮吹儀吹干,再加入流動相溶解進(jìn)行含量測定。色譜柱:C18(150 mm×4.6 mm,粒徑5μm)、流速:1 mL/min、檢測波長:220 nm、柱溫:30℃、流動相:0.02mol/L磷酸二氫鈉二乙胺緩沖溶液+甲醇(70+30,體積比,p H=7)洗脫后進(jìn)行含量測定。取6只經(jīng)灌胃給藥的SD大鼠,在給藥后的十個不同時間點采血0.5mL應(yīng)用建立的高效液相色譜法測定大鼠體內(nèi)的血藥濃度。實驗結(jié)果揭示,伊維菌素和左旋咪唑均符合二室模型,藥動學(xué)參數(shù)t1/2z分別為112.308±9.030 h和5.222±2.793 h,AUC(0-t)分別是10075.167±511.002μg/L*h和8925.917±949.401μg/L*h,AUC(0-∞)分別為10238.904±497.097μg/L*h和9618.456±1128.521μg/L*h,Tmax分別為12 h和4.h,Cmax分別為56μg/L和951μg/L。以上實驗結(jié)果表明,復(fù)方伊維菌素干混懸劑的最佳制備工藝為伊維菌素(主藥)2.0 g、左旋咪唑(主藥)40 g、黃原膠(助懸劑)A1、羧甲基纖維素鈉(助懸劑)B2、微粉硅膠(Qg吸濕劑、助流劑、分散劑)C3、蔗糖粉(填充劑)加至100 g,穩(wěn)定性良好,且根據(jù)體內(nèi)實驗了解復(fù)方伊維菌素干混懸劑的藥時曲線與藥動學(xué)參數(shù),分析可得伊維菌素與左旋咪唑吸收較快且完全,半衰期長,代謝緩慢,與片劑和澆潑劑進(jìn)行數(shù)據(jù)對比,結(jié)果顯示干混懸劑從吸收、分布、消除三個方面都優(yōu)于片劑,為今后制劑的研究生產(chǎn)提供理論依據(jù)。
【圖文】：

伊維菌素結(jié)構(gòu)式Fig.1-1Ivermectinstructure

左旋咪唑結(jié)構(gòu)式Fig.1-2Levamisolestructure
【學(xué)位授予單位】：東北農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：S859

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本文編號：2588086