【摘要】：目的:本試驗(yàn)將氟苯尼考與鹽酸多西環(huán)素以1:2比例制成溶液劑,并通過正交試驗(yàn)確定其中輔料使用量,隨后從影響因素試驗(yàn)、體外抑菌及聯(lián)合藥敏試驗(yàn)和急性毒性試驗(yàn)三個(gè)方面對(duì)所制制劑進(jìn)行考察,為該制劑的進(jìn)一步研究提供資料和依據(jù)。方法:1.配方優(yōu)化:依據(jù)中國獸藥典建立了以高效液相法測(cè)定藥物含量的分析方法,然后經(jīng)過前期試驗(yàn)積累選定了配方中的4個(gè)輔料作為正交試驗(yàn)因素,每個(gè)因素選取3個(gè)水平,設(shè)計(jì)L9(34)正交試驗(yàn),依據(jù)設(shè)計(jì)配制相關(guān)樣品,在40℃恒溫環(huán)境下測(cè)定20天前后樣品中兩種藥物的含量變化,使用正交助手分析結(jié)果,最終得出輔料的合理配比;2.穩(wěn)定性試驗(yàn):建立了以紫外分光光度法測(cè)定藥物含量的分析方法,依據(jù)藥典選取高溫(60±2℃)、高濕(90±5%)和強(qiáng)光照射(4500±500lx)三個(gè)環(huán)境因素,將制劑置于其中10天,于第0天、第5天和第10天測(cè)定兩種藥物含量并觀察其顏色和澄明度變化,以此考察三個(gè)環(huán)境因素對(duì)本制劑的影響程度;3.體外抑菌及聯(lián)合藥敏試驗(yàn):使用常量肉湯稀釋法及平板培養(yǎng)測(cè)定兩種藥物對(duì)大腸桿菌、沙門氏菌、金黃色葡萄球菌、巴氏桿菌和無乳鏈球菌的MIC和MBC,2種藥物對(duì)以上5種菌的聯(lián)合作用的測(cè)定使用試管棋盤稀釋法,換算出對(duì)應(yīng)FIC值并依據(jù)判定標(biāo)準(zhǔn)獲得聯(lián)合作用結(jié)果;4.急性毒性試驗(yàn):按照兩步法進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn),以鹽酸多西環(huán)素含量為準(zhǔn)找出0~100%死亡率的劑量范圍,并參考Dn和Dm設(shè)置合適的組間劑量比r。正式試驗(yàn)分為6個(gè)試驗(yàn)組,按照組間劑量比r倍比稀釋藥物,口服給藥體積為0.8mL,觀察給藥后7 d內(nèi)死亡數(shù),計(jì)算方法采用改良寇氏法,求出其LD50和95%可信限(FL)。結(jié)果:1.配方優(yōu)化:確定的輔料用量為:水10mL/100mL,NN-二甲基甲酰胺2.5mL/100mL,氯化鎂6g/100mL。據(jù)此得到如下配方:每100mL制劑含氟苯尼考5g,鹽酸多西環(huán)素10g,水10mL,聚乙二醇400 30mL,NN-二甲基甲酰胺2.5mL,氯化鎂6g,焦亞硫酸鈉0.2g,使用丙二醇定容;2.穩(wěn)定性試驗(yàn):結(jié)果顯示,高溫條件下制劑顏色變深程度最高,含量變化為0.50%和4.42%;光照條件下制劑顏色存在變深現(xiàn)象,含量變化為0.97%和2.33%;高濕條件下制劑顏色基本無變化,含量變化為0.18%和0.31%;3.體外抑菌及聯(lián)合藥敏試驗(yàn):結(jié)果顯示,MIC在8~32μg/mL之間,抑菌效果良好,而MBC除巴氏桿菌外均大于128μg/mL,殺菌效果較差。聯(lián)合作用中大腸桿菌為無關(guān)作用,沙門氏菌、金黃色葡萄球菌和無乳鏈球菌為相加作用,巴氏桿菌為協(xié)同作用;4.急性毒性試驗(yàn):通過預(yù)實(shí)驗(yàn)得到100%致死量Dn為4000mg/kg,0致死量Dm為2000mg/kg,組間劑量比r為1:0.85。計(jì)算結(jié)果顯示制劑LD50為2579.24mg/kg,95%可信限為2274.32~2925.03mg/kg。結(jié)論:建立了基于高效液相法和紫外分光光度法的含量檢測(cè)方法;通過正交試驗(yàn)最終確定了復(fù)方氟苯尼考溶液劑的合理輔料用量;穩(wěn)定性試驗(yàn)顯示本制劑對(duì)高溫和光照敏感,生產(chǎn)儲(chǔ)存時(shí)應(yīng)注意;而通過測(cè)定氟苯尼考和鹽酸多西環(huán)素對(duì)大腸桿菌、沙門氏菌、金黃色葡萄球菌、巴氏桿菌和無乳鏈球菌的MIC、MBC和FIC值可以看出,兩種藥物對(duì)5種致病菌的抑制效果均十分良好,但殺滅效果較差,兩藥聯(lián)合時(shí)正向作用明顯,可以進(jìn)行聯(lián)合使用;依據(jù)急性毒性試驗(yàn)的相關(guān)步驟確定本制劑的LD50為2579.24mg/kg,95%可信限為2274.32~2925.03mg/kg,屬低毒性藥物,但制劑粘稠度較高且適口性差,使用時(shí)應(yīng)注意。
【學(xué)位授予單位】：西北農(nóng)林科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：S859.79

【參考文獻(xiàn)】

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1 王高峰;;四環(huán)素類藥物的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)[J];中國民族民間醫(yī)藥;2010年09期

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本文編號(hào)：2547738