【摘要】：近年來(lái),隨著我國(guó)畜牧養(yǎng)殖業(yè)的高速發(fā)展,各種動(dòng)物疾病特別是感染性疾病越來(lái)越多�？股刈鳛轲B(yǎng)殖業(yè)中防治感染性疾病的主要手段,使用量也逐年遞增,致使細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重,尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、多重耐藥銅綠假單胞菌(MDRPA)及耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)等耐藥菌的出現(xiàn),給人類(lèi)的健康帶來(lái)了嚴(yán)重威脅。研究對(duì)耐藥菌有效的新型抗生素已迫在眉睫。當(dāng)前,利用拼合原理合成新化合物的方法受到很多研究機(jī)構(gòu)和藥物公司的青睞。具有獨(dú)特抗菌機(jī)制的截短側(cè)耳素類(lèi)抗生素很少與傳統(tǒng)的抗生素發(fā)生交叉耐藥,將其與已知抗生素或其藥效基團(tuán)拼合在一起,有望篩選出對(duì)耐藥菌有效的新型化合物。為此,本課題組借鑒藥物拼合原理,設(shè)計(jì)合成出46個(gè)新型截短側(cè)耳素-磺胺類(lèi)拼合物,篩選出6個(gè)有較好抗菌活性的拼合物。本文選擇其中代表性的拼合物(A1、A3),研究它們的毒性及體內(nèi)藥效,為進(jìn)一步闡述該類(lèi)拼合物在動(dòng)物體內(nèi)的作用規(guī)律提供依據(jù)。毒性試驗(yàn)參考國(guó)標(biāo)GB15193.3-2003的原理和方法,結(jié)果表明,拼合物A1、A3對(duì)小鼠經(jīng)口急性毒性LD50為2296.1 mg/kg、1692.5 mg/kg,按照毒性分級(jí)均屬于低毒物質(zhì)。通過(guò)小鼠大腿和腹部皮下注射金黃色葡萄球菌ATCC29213,建立兩種感染模型。以沃尼妙林為對(duì)照藥物,口服給藥,研究拼合物A3對(duì)兩種疾病模型的治療效果。結(jié)果表明,拼合物A3高、中、低劑量(507 mg/kg、338 mg/kg、169mg/kg)對(duì)小鼠大腿感染金葡后24h的大腿肌肉活菌數(shù)為:(7.01±0.32)×106 CFU/g,(2.32±0.12)×107 CFU/g,(9.9±0.43)×107 CFU/g,與空白對(duì)照組相比,差異極顯著(P0.01),與沃尼妙林相當(dāng)。A3高、中低劑量組對(duì)皮下感染化膿疾病的治愈率為88.89%、77.78%、50%,給藥前后化膿面積平均分別減少2.08 cm2、1.59 cm2、1.42 cm2。沃尼妙林高、中低劑量組在給藥前后化膿面積平均分別減少1.42 cm2、0.69 cm2、0.49 cm2,而對(duì)照組化膿面積平均增加了0.36 cm2。結(jié)果表明A3對(duì)于皮下化膿疾病的治療效果良好,有較好的應(yīng)用開(kāi)發(fā)前景,為進(jìn)一步研究該類(lèi)化合物奠定了基礎(chǔ)。
[Abstract]:In recent years, with the rapid development of animal husbandry in China, there are more and more animal diseases, especially infectious diseases. As the main means of preventing and curing infectious diseases in aquaculture, the use of antibiotics is increasing year by year, which results in the phenomenon of bacterial drug resistance becoming more and more serious. Especially the emergence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), penicillin resistant Streptococcus pneumoniae (PRSP), multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa (MDRPA) and vancomycin resistant Enterococcus (VRE) has brought a serious threat to human health. It is urgent to study new antibiotics that are effective against resistant bacteria. At present, the method of synthesizing new compounds based on splicing principle is favored by many research institutions and drug companies. Truncated Pleurotus antibiotics with unique antimicrobial mechanism rarely cross resistant with traditional antibiotics. Combining them with known antibiotics or their active groups, it is expected to screen new compounds that are effective against drug-resistant bacteria. For this reason, we designed and synthesized 46 new truncated Pleurogenin-sulfanilamides based on the principle of drug mosaic, and screened out 6 compounds with better antimicrobial activity. In this paper, the representative conjugate (A1A3) was selected to study their toxicity and in vivo pharmacodynamics, and to provide the basis for the further elaboration of the law of action of A1A3 in animals. The toxicity test referred to the principle and method of national standard GB15193.3-2003. The results showed that the acute toxicity of A1A3 to mice was 2296.1 mg / kg 路kg ~ (-1) 路kg ~ (-1) mg 路kg ~ (-1) 路min ~ (-1) mg / kg. Two infection models were established by subcutaneous injection of Staphylococcus aureus ATCC 29213 into the thigh and abdomen of mice. The therapeutic effect of A _ 3 on two disease models was studied. The results showed that the number of viable bacteria in the thigh muscle of mice infected with A3 was (7.01 鹵0.32) 脳 106CFU / g, (2.32 鹵0.12) 脳 107CFU / g, (9.9 鹵0.43) 脳 107CFU / g (P0.01), which was significantly higher than that of control group (P0.01), compared with the control group (P0.01), and the number of viable bacteria in thigh muscle was (7.01 鹵0.32) 脳 106CFU / g, (9.9 鹵0.43) 脳 107CFU / g compared with control group (P0.01), and the number of viable bacteria in thigh muscle of mice was (7.01 鹵0.32) 脳 107CFU / g, (9.9 鹵0.43) 脳 107 CFU / g. The cure rate of middle and low dose group for subcutaneous infection and suppuration was 88.89 and 77.780.The area of suppuration was reduced by 2.08 cm _ 2 to 1.59 cm _ 2 and 1.42 cm _ 2, respectively. The purulent area decreased by 1.42 cm ~ (2) (0.69 cm ~ (2) 0.49 cm ~ (2) in the high, middle and low dose groups, and increased by 0.36 cm ~ (2) in the control group. The results showed that A3 had a good therapeutic effect on subcutaneous pyogenic diseases and had a good prospect of application and development, which laid a foundation for further study of this kind of compounds.
【學(xué)位授予單位】：華南農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：S859.7

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本文編號(hào)：2199305