本文關(guān)鍵詞：下丘腦可塑性變?cè)谑`應(yīng)激致HPA軸活性和行為學(xué)改變中的作用

  更多相關(guān)文章： 應(yīng)激 下丘腦 促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素 可塑性 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 生長(zhǎng)相關(guān)蛋白 受體 谷氨酸

【摘要】：研究背景:應(yīng)激是機(jī)體對(duì)刺激所做出的生理和心理反應(yīng),可導(dǎo)致內(nèi)分泌和行為改變。下丘腦--垂體--腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)軸在應(yīng)激反應(yīng)中起主導(dǎo)作用,但調(diào)控HPA軸興奮性的機(jī)理迄今仍不十分清楚。目前的研究認(rèn)為,下丘腦可塑性變化在HPA軸的激活和維持中起關(guān)鍵作用,研究下丘腦可塑性變化對(duì)防治應(yīng)激繼發(fā)性損害有重要價(jià)值。神經(jīng)可塑性變化主要是指外界或內(nèi)部的各種刺激因子和神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)長(zhǎng)時(shí)間作用于神經(jīng)細(xì)胞后導(dǎo)致的改變,分為結(jié)構(gòu)可塑性和功能可塑性變。而腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)還有生長(zhǎng)相關(guān)蛋白(Growth associated protein-43,GAP-43)均被視為是神經(jīng)結(jié)構(gòu)可塑性的分子標(biāo)志物,與神經(jīng)細(xì)胞的再生和增殖相關(guān),用于標(biāo)記與量化可塑性變化的程度還有范圍。功能可塑性主要表現(xiàn)在動(dòng)作電位和突觸傳遞效能增強(qiáng),即突觸傳遞長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP),減弱則表現(xiàn)為長(zhǎng)時(shí)程抑制(long—term depression,LTD)。N—甲基—D—天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體NR2B亞基以及α—氨基—3—羥基—5—甲基—4—異惡唑丙酸(α—amino—3—hydroxy—5—methyl—4—isoxazole—propionic acid,AMPA)受體Glu R2亞基在調(diào)節(jié)LTP/LTD中發(fā)揮核心作用,可作為研究功能可塑性改變的指標(biāo)。本研究在成功建立起大鼠束縛應(yīng)激模型基礎(chǔ)上,通過(guò)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)、酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)法、免疫組織化學(xué)法和蛋白質(zhì)印跡法(Western Blot,WB),研究束縛應(yīng)激對(duì)大鼠行為學(xué)、血漿CRH濃度、下丘腦形態(tài)、神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)可塑性和功能可塑性標(biāo)記蛋白的影響,及CRH1受體(corticotropinreleasing hormone type 1 receptor,CRH1R)特異性阻滯劑CP-154526的干預(yù)效果。以期闡明應(yīng)激后下丘腦可塑性變化與HPA軸興奮性增高和行為變化的相關(guān)性。結(jié)果:1行為學(xué)實(shí)驗(yàn)可見(jiàn),經(jīng)過(guò)慢性束縛應(yīng)激后,大鼠一般狀況表現(xiàn)為活動(dòng)減少、反抗性降低、反應(yīng)遲}、食欲減退、體重增長(zhǎng)減緩。曠場(chǎng)試驗(yàn)可見(jiàn)7天束縛應(yīng)激后,大鼠穿格次數(shù)、站立次數(shù)、修飾次數(shù)增高,呈現(xiàn)亢奮狀態(tài)。經(jīng)過(guò)慢性束縛應(yīng)激后,大鼠穿格次數(shù)、站立次數(shù)、修飾次數(shù)則明顯降低,呈現(xiàn)抑郁狀態(tài)。同時(shí)強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)中慢性束縛應(yīng)激大鼠不動(dòng)時(shí)間增加。慢性束縛大鼠糖水偏好率下降,反映了大鼠的快感缺乏。而CP-154526干預(yù)可以大大提高慢性應(yīng)激抑郁大鼠的體重增加量,改善慢性應(yīng)激大鼠的行為學(xué)表現(xiàn)和精神癥狀,表現(xiàn)了其對(duì)應(yīng)激不良反應(yīng)的治療作用。ELISA實(shí)驗(yàn)提示慢性應(yīng)激下大鼠血漿CRH濃度升高,HPA軸興奮性增高,而CP-154526可拮抗CRH作用,降低HPA軸活性。2慢性束縛應(yīng)激大鼠下丘腦HE染色結(jié)果提示下丘腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生了明顯改變。與對(duì)照組比較,神經(jīng)細(xì)胞胞體邊界清晰,核染變大,核膜清晰,核仁一個(gè),細(xì)胞膜及核膜完整、清晰,慢性應(yīng)激下丘腦發(fā)生了結(jié)構(gòu)可塑性變化。免疫組化實(shí)驗(yàn)觀測(cè)到慢性應(yīng)激導(dǎo)致下丘腦BDNF、GAP-43表達(dá)增加,同時(shí)導(dǎo)致谷氨酸受體GluR2亞基表達(dá)減少,NR2B亞基表達(dá)則增加;CP-154526干預(yù)后可阻滯應(yīng)激大鼠下丘腦BDNF、GAP-43蛋白、NR2B亞基表達(dá)上調(diào),阻滯應(yīng)激大鼠下丘腦GluR2亞基的表達(dá)下調(diào)。結(jié)論:應(yīng)激后下丘腦BDNF與GAP-43表達(dá)增高,參與結(jié)構(gòu)可塑性變化。NMDA受體NR2B亞基增加,而AMPA受體Glu R2亞基減少,導(dǎo)致LTP/LTD改變,引起功能可塑性變化。下丘腦可塑性變化和HPA軸活性增高及行為學(xué)改變相關(guān)。下丘腦可塑性變化誘導(dǎo)HPA軸活性增加及抑郁樣行為,而CP-154526通過(guò)阻斷CRH1R,拮抗下丘腦可塑性變化,可抑制HPA軸活性增加和改善類(lèi)似抑郁癥狀,最終逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激的病理進(jìn)程,起著拮抗應(yīng)激的作用。
【關(guān)鍵詞】：應(yīng)激 下丘腦 促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素 可塑性 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 生長(zhǎng)相關(guān)蛋白 受體 谷氨酸
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R338.27
【目錄】：

• 縮略語(yǔ)表4-5
• 英文摘要5-8
• 中文摘要8-10
• 第一章 前言10-12
• 第二章 SD大鼠應(yīng)激模型的建立及行為學(xué) 與HPA軸活性檢測(cè)12-26
• 2.1 引言12-13
• 2.2 材料與方法13-19
• 2.3 結(jié)果19-22
• 2.4 討論22-25
• 2.5 小結(jié)25-26
• 第三章 束縛應(yīng)激大鼠下丘腦可塑性相關(guān)蛋白的檢測(cè)26-46
• 3.1 引言26-27
• 3.2 材料與方法27-35
• 3.3 結(jié)果35-41
• 3.4 討論41-44
• 3.5 小結(jié)44-46
• 全文結(jié)論46-47
• 參考文獻(xiàn)47-54
• 文獻(xiàn)綜述 應(yīng)激下丘腦可塑性變化的相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展54-61
• 參考文獻(xiàn)58-61
• 碩士就讀期間撰寫(xiě)及發(fā)表的論文61-62
• 致謝62

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 何明利;興奮性氨基酸、興奮性氨基酸受體及其對(duì)HPA軸的影響[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè);1996年04期

，

本文編號(hào)：555550