本文以枯草桿菌的嘧啶核苷磷酸化酶、人的鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原2 和人的亞甲基四氫葉酸脫氫/水解酶為研究對象,利用同源模建、分子力學(xué)、分子動力學(xué)和量子化學(xué)等分子模擬方法,對這三個體系的配體與受體相互作用以及催化機制進行研究。主要內(nèi)容如下: [1] 通過同源模建、分子動力學(xué)、蛋白質(zhì)-小分子對接和QM/MM 研究,給出了枯草桿菌的嘧啶核苷磷酸化酶以及它與尿嘧啶核苷復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)模型,確定了酶的催化機制,以及活性中心的氨基酸對底物作用。 [2] 通過同源模建、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)對接和分子動力學(xué)研究,給出了人的鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原2 以及它與兩種絲氨基酸蛋白酶復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)模型,討論了復(fù)合物中兩種蛋白間的相互作用,揭示了實驗中人的鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原2 與它抑制的兩種絲氨基酸蛋白酶的反應(yīng)速率不同的原因。 [3] 通過分子動力學(xué)、蛋白質(zhì)-小分子對接和QM/MM 研究,給出了人的亞甲基四氫葉酸脫氫/水解酶與亞甲基四氫葉酸復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)模型,確定了酶的催化機制,以及活性中心的氨基酸對催化的作用。

【文章頁數(shù)】：167 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
第一章 引言
    參考文獻(xiàn)
第二章 基礎(chǔ)理論與計算方法
    2.1 同源模建
    2.2 分子對接
    2.3 力場
        2.3.1 Born-Oppenheimer 近似
        2.3.2 力場的組成和定義
        2.3.3 能量表示
        2.3.4 力場參數(shù)化
    2.4 分子力學(xué)
        2.4.1 優(yōu)化的概念
        2.4.2 優(yōu)化算法
        2.4.3 優(yōu)化中要注意的幾點
    2.5 分子動力學(xué)模擬
        2.5.1 積分算法
        2.5.2 微正則系綜的分子動力學(xué)
        2.5.3 正則系綜的分子動力學(xué)
        2.5.4 等溫等壓系綜的分子動力學(xué)
    2.6 量子化學(xué)計算方法
        2.6.1 分子軌道理論
            2.6.1.1 閉殼層分子的HFR 方程
            2.6.1.2 開殼層分子的HFR 方程
        2.6.2 電子相關(guān)問題
            2.6.2.1 電子相關(guān)能
            2.6.2.2 組態(tài)相互作用
        2.6.3 密度泛函理論
        2.6.4 振動頻率的計算
        2.6.5 內(nèi)稟反應(yīng)坐標(biāo)理論
        2.6.7 勢能面上臨界點的幾何性質(zhì)
    2.7 QM/MM 混合計算方法
    參考文獻(xiàn)
第三章 枯草桿菌嘧啶核苷磷酸化酶的同源模建及相關(guān)研究
    3.1 引言
    3.2 理論與方法
        3.2.1 枯草桿菌PYNP 與底物復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)優(yōu)勢象的確定
        3.2.2 復(fù)合物的QM/MM 計算
    3.3 結(jié)果與討論
        3.3.1 同源序列對比
        3.3.2 枯草桿菌的PYNP 三維結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢構(gòu)象
        3.3.3 尿嘧啶核苷的三維結(jié)構(gòu)
        3.3.4 結(jié)構(gòu)域之間的連接結(jié)構(gòu)
        3.3.5 酶與底物的復(fù)合物結(jié)構(gòu)
        3.3.6 可能的催化機制
        3.3.7 可能的剛性移動機制
    3.4 小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第四章 鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原2 與絲氨酸蛋白酶的對接研究和它們的相互作用
    4.1 前言
    4.2 理論方法
        4.2.1 SCCA2,組蛋白酶G 和肥大細(xì)胞糜蛋白酶的優(yōu)勢構(gòu)象的確定
        4.2.2 SCCA2, 組蛋白酶G 和肥大細(xì)胞糜蛋白酶的表面靜電勢分析
        4.2.3 SCCA2 分別與組蛋白酶G 和肥大細(xì)胞糜蛋白酶的對接研究
        4.2.4 復(fù)合物優(yōu)勢構(gòu)象的確定
        4.2.5 復(fù)合物中SCCA2 與組蛋白酶G 和肥大細(xì)胞糜蛋白酶的相互作用分析
    4.3 結(jié)果與討論
        4.3.1 同源序列對比
        4.3.2 SCCA2(R)和SCCA2(S)的三維結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢構(gòu)象
        4.3.3 SCCA2 與組蛋白酶G、肥大細(xì)胞糜蛋白酶的表面靜電勢
        4.3.4 SCCA2 的緊湊型構(gòu)象與組蛋白酶G、肥大細(xì)胞糜蛋白酶的對接
        4.3.5 組蛋白酶G 和人的肥大細(xì)胞糜蛋白酶優(yōu)勢構(gòu)象的三維結(jié)構(gòu)比較
    4.4 小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第五章 人的亞甲基四氫葉酸脫氫水解酶催化機制的QM/MM 研究
    5.1 引言
    5.2 理論方法
        5.2.1 5,10-亞甲基四氫葉酸的優(yōu)勢構(gòu)象的確定
        5.2.2 DC301 的優(yōu)勢構(gòu)象的確定
        5.2.3 DC301 與底物復(fù)合物的優(yōu)勢構(gòu)象的確定
        5.2.4 混合的QM/MM 計算
        5.2.5 溶劑化校正
        5.2.6 其他的一些計算細(xì)節(jié)
    5.3 結(jié)果與討論
        5.3.1 酶與底物復(fù)合物的優(yōu)勢構(gòu)象
        5.3.2 兩個反應(yīng)體系的勢能面及可能的催化機制
        5.3.3 活性口袋周圍氨基酸殘基對催化的作用
    5.4 小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第六章 SARS 病毒蛋白水解酶的三維結(jié)構(gòu)模建及相關(guān)研究
    6.1 前言
    6.2 理論方法
        6.2.1 SARS 病毒蛋白水解酶的三維結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢構(gòu)象的確定
        6.2.2 小肽抑制劑的設(shè)計及優(yōu)勢構(gòu)象的確定
        6.2.3 SARSpro306 與HAT 的復(fù)合物的優(yōu)勢構(gòu)象的確定
        6.2.4 復(fù)合物中SARSpro306 與HAT 的相互作用關(guān)系
        6.2.5 SARSpro306 抑制劑初級理論篩選模型的建立
    6.3 結(jié)果和討論
        6.3.1 SARSpro306 的三維結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢構(gòu)象
        6.3.2 HAT 與SARSpro306 的相互作用
        6.3.3 SARSpro306 抑制劑的初級理論篩選模型
    6.4 小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
中文摘要
英文摘要
攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表和完成的論文
致謝



本文編號：3893535