目的探討不同劑量D-氨基半乳糖(D-Gal)對非人靈長類動物食蟹猴的影響并建立不同程度急性肝衰竭(ALF)猴模型。方法將12只食蟹猴分為3組,每組4只,分別為低劑量組、中劑量組和高劑量組,給藥劑量分別為0.23、0.25、0.27 g/kg。各組動物均在清醒狀態(tài)(無麻醉)下,將相應劑量的D-Gal溶液經(jīng)前臂靜脈一次性注射入猴體內(nèi)。記錄猴的存活時間,觀察是否出現(xiàn)消化道癥狀和肝性腦病癥狀。分別于給藥前0 h,給藥后12、24、36、48、60、72、96、120、144 h測量生命體征,留取血標本檢測丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TB)、凝血酶原時間(PT)、血氨等指標。取肝臟組織行蘇木素-伊紅(HE)染色觀察病理學改變。結(jié)果低劑量組猴全部存活,僅出現(xiàn)一過性肝損傷,無肝性腦病癥狀,給藥后60 h,肝功能和凝血指標達峰值,后逐漸恢復,120 h后基本恢復正常;中劑量組猴病程進展稍緩,在出現(xiàn)嚴重肝功能損傷及肝性腦病癥狀后逐漸恢復,僅1只死亡;高劑量組猴均出現(xiàn)肝性腦病癥狀后死亡,存活時間(72±13)h,肝功能嚴重受損。肝組織病理學檢查示,低劑量組肝組織散在肝細胞壞死,炎癥細胞浸潤;中、高劑量組可見肝小葉結(jié)構不清,肝細胞片狀壞死伴有明顯出血。結(jié)論中、高劑量組均符合ALF模型標準,中劑量組ALF程度較輕,有利于肝移植手術等實驗的開展;高劑量組ALF程度較重,適用于相關治療方案療效評價。
【部分圖文】：

第1期黃一鳴等．D-氨基半乳糖誘導的非人靈長類動物急性肝衰竭模型的建立·53·A～D圖分別為3組ALT、TB、血氨、PT隨時間變化的趨勢。與低劑量組比較，aP<0.05；與中劑量組比較，bP<0.05圖1不同劑量組血清指標的比較Figure1ComparisonofserumindexesamongdifferentdosegroupsABCDABCDA~D圖分別為正常肝組織、低劑量組、中劑量組、高劑量組的肝組織病理學圖片圖2不同劑量組猴肝組織的病理學圖片（HE,×400）Figure2Histopathologicalpicturesoflivertissueofmonkeysindifferentdosegroups藥物模型是應用肝毒性藥物誘導ALF的發(fā)生，其中D-Gal是一種選擇性肝毒性藥物[11-12]，其所誘導的ALF模型有著癥狀與病毒性肝衰竭相似[13]、肝外毒性孝操作較便捷等優(yōu)點而被廣泛認可。其作用機制主要為兩方面：一方面D-Gal在肝臟通過半乳糖途徑代謝，通過抑制尿嘧啶核苷代謝，導致RNA和蛋白質(zhì)合成受阻，引起肝細胞壞死；另一方面通過內(nèi)毒素血癥途徑造成肝細胞損傷[14]。本次實驗通過對食蟹猴進行訓練，直接通過前臂靜脈給藥，避免既往頸內(nèi)靜脈給藥的手術風險，消除了麻醉藥物的不良反應[8,15-16]。D-Gal藥理毒理研究發(fā)現(xiàn)，其半數(shù)致死量區(qū)間范圍孝安全范圍較窄。故本次研究給藥劑量間隔設定為0.02g/kg，更精確地控制造模給藥范圍。結(jié)果發(fā)現(xiàn)除低劑量組只是出現(xiàn)一過性肝損傷，而中、高劑量組猴給藥后的臨床表現(xiàn)、生化指標及病理學結(jié)果均表明該模型與人類ALF疾病特征具有一致性。中、高劑量組均表現(xiàn)出ALT、TB進行性升高趨勢，ALT峰值較基礎值最高可達48倍，TB最高可達24倍，反映了肝臟發(fā)生嚴重損傷，肝細胞壞死。研?

第1期黃一鳴等．D-氨基半乳糖誘導的非人靈長類動物急性肝衰竭模型的建立·53·A～D圖分別為3組ALT、TB、血氨、PT隨時間變化的趨勢。與低劑量組比較，aP<0.05；與中劑量組比較，bP<0.05圖1不同劑量組血清指標的比較Figure1ComparisonofserumindexesamongdifferentdosegroupsABCDABCDA~D圖分別為正常肝組織、低劑量組、中劑量組、高劑量組的肝組織病理學圖片圖2不同劑量組猴肝組織的病理學圖片（HE,×400）Figure2Histopathologicalpicturesoflivertissueofmonkeysindifferentdosegroups藥物模型是應用肝毒性藥物誘導ALF的發(fā)生，其中D-Gal是一種選擇性肝毒性藥物[11-12]，其所誘導的ALF模型有著癥狀與病毒性肝衰竭相似[13]、肝外毒性孝操作較便捷等優(yōu)點而被廣泛認可。其作用機制主要為兩方面：一方面D-Gal在肝臟通過半乳糖途徑代謝，通過抑制尿嘧啶核苷代謝，導致RNA和蛋白質(zhì)合成受阻，引起肝細胞壞死；另一方面通過內(nèi)毒素血癥途徑造成肝細胞損傷[14]。本次實驗通過對食蟹猴進行訓練，直接通過前臂靜脈給藥，避免既往頸內(nèi)靜脈給藥的手術風險，消除了麻醉藥物的不良反應[8,15-16]。D-Gal藥理毒理研究發(fā)現(xiàn)，其半數(shù)致死量區(qū)間范圍孝安全范圍較窄。故本次研究給藥劑量間隔設定為0.02g/kg，更精確地控制造模給藥范圍。結(jié)果發(fā)現(xiàn)除低劑量組只是出現(xiàn)一過性肝損傷，而中、高劑量組猴給藥后的臨床表現(xiàn)、生化指標及病理學結(jié)果均表明該模型與人類ALF疾病特征具有一致性。中、高劑量組均表現(xiàn)出ALT、TB進行性升高趨勢，ALT峰值較基礎值最高可達48倍，TB最高可達24倍，反映了肝臟發(fā)生嚴重損傷，肝細胞壞死。研?
【參考文獻】

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【共引文獻】

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【二級參考文獻】

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本文編號：2859392