目的探討不同劑量D-氨基半乳糖(D-Gal)對(duì)非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物食蟹猴的影響并建立不同程度急性肝衰竭(ALF)猴模型。方法將12只食蟹猴分為3組,每組4只,分別為低劑量組、中劑量組和高劑量組,給藥劑量分別為0.23、0.25、0.27 g/kg。各組動(dòng)物均在清醒狀態(tài)(無(wú)麻醉)下,將相應(yīng)劑量的D-Gal溶液經(jīng)前臂靜脈一次性注射入猴體內(nèi)。記錄猴的存活時(shí)間,觀察是否出現(xiàn)消化道癥狀和肝性腦病癥狀。分別于給藥前0 h,給藥后12、24、36、48、60、72、96、120、144 h測(cè)量生命體征,留取血標(biāo)本檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TB)、凝血酶原時(shí)間(PT)、血氨等指標(biāo)。取肝臟組織行蘇木素-伊紅(HE)染色觀察病理學(xué)改變。結(jié)果低劑量組猴全部存活,僅出現(xiàn)一過(guò)性肝損傷,無(wú)肝性腦病癥狀,給藥后60 h,肝功能和凝血指標(biāo)達(dá)峰值,后逐漸恢復(fù),120 h后基本恢復(fù)正常;中劑量組猴病程進(jìn)展稍緩,在出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損傷及肝性腦病癥狀后逐漸恢復(fù),僅1只死亡;高劑量組猴均出現(xiàn)肝性腦病癥狀后死亡,存活時(shí)間(72±13)h,肝功能嚴(yán)重受損。肝組織病理學(xué)檢查示,低劑量組肝組織散在肝細(xì)胞壞死,炎癥細(xì)胞浸潤(rùn);中、高劑量組可見(jiàn)肝小葉結(jié)構(gòu)不清,肝細(xì)胞片狀壞死伴有明顯出血。結(jié)論中、高劑量組均符合ALF模型標(biāo)準(zhǔn),中劑量組ALF程度較輕,有利于肝移植手術(shù)等實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展;高劑量組ALF程度較重,適用于相關(guān)治療方案療效評(píng)價(jià)。
【部分圖文】：

第1期黃一鳴等．D-氨基半乳糖誘導(dǎo)的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物急性肝衰竭模型的建立·53·A～D圖分別為3組ALT、TB、血氨、PT隨時(shí)間變化的趨勢(shì)。與低劑量組比較，aP<0.05；與中劑量組比較，bP<0.05圖1不同劑量組血清指標(biāo)的比較Figure1ComparisonofserumindexesamongdifferentdosegroupsABCDABCDA~D圖分別為正常肝組織、低劑量組、中劑量組、高劑量組的肝組織病理學(xué)圖片圖2不同劑量組猴肝組織的病理學(xué)圖片（HE,×400）Figure2Histopathologicalpicturesoflivertissueofmonkeysindifferentdosegroups藥物模型是應(yīng)用肝毒性藥物誘導(dǎo)ALF的發(fā)生，其中D-Gal是一種選擇性肝毒性藥物[11-12]，其所誘導(dǎo)的ALF模型有著癥狀與病毒性肝衰竭相似[13]、肝外毒性孝操作較便捷等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛認(rèn)可。其作用機(jī)制主要為兩方面：一方面D-Gal在肝臟通過(guò)半乳糖途徑代謝，通過(guò)抑制尿嘧啶核苷代謝，導(dǎo)致RNA和蛋白質(zhì)合成受阻，引起肝細(xì)胞壞死；另一方面通過(guò)內(nèi)毒素血癥途徑造成肝細(xì)胞損傷[14]。本次實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)食蟹猴進(jìn)行訓(xùn)練，直接通過(guò)前臂靜脈給藥，避免既往頸內(nèi)靜脈給藥的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，消除了麻醉藥物的不良反應(yīng)[8,15-16]。D-Gal藥理毒理研究發(fā)現(xiàn)，其半數(shù)致死量區(qū)間范圍孝安全范圍較窄。故本次研究給藥劑量間隔設(shè)定為0.02g/kg，更精確地控制造模給藥范圍。結(jié)果發(fā)現(xiàn)除低劑量組只是出現(xiàn)一過(guò)性肝損傷，而中、高劑量組猴給藥后的臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)及病理學(xué)結(jié)果均表明該模型與人類ALF疾病特征具有一致性。中、高劑量組均表現(xiàn)出ALT、TB進(jìn)行性升高趨勢(shì)，ALT峰值較基礎(chǔ)值最高可達(dá)48倍，TB最高可達(dá)24倍，反映了肝臟發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷，肝細(xì)胞壞死。研?

第1期黃一鳴等．D-氨基半乳糖誘導(dǎo)的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物急性肝衰竭模型的建立·53·A～D圖分別為3組ALT、TB、血氨、PT隨時(shí)間變化的趨勢(shì)。與低劑量組比較，aP<0.05；與中劑量組比較，bP<0.05圖1不同劑量組血清指標(biāo)的比較Figure1ComparisonofserumindexesamongdifferentdosegroupsABCDABCDA~D圖分別為正常肝組織、低劑量組、中劑量組、高劑量組的肝組織病理學(xué)圖片圖2不同劑量組猴肝組織的病理學(xué)圖片（HE,×400）Figure2Histopathologicalpicturesoflivertissueofmonkeysindifferentdosegroups藥物模型是應(yīng)用肝毒性藥物誘導(dǎo)ALF的發(fā)生，其中D-Gal是一種選擇性肝毒性藥物[11-12]，其所誘導(dǎo)的ALF模型有著癥狀與病毒性肝衰竭相似[13]、肝外毒性孝操作較便捷等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛認(rèn)可。其作用機(jī)制主要為兩方面：一方面D-Gal在肝臟通過(guò)半乳糖途徑代謝，通過(guò)抑制尿嘧啶核苷代謝，導(dǎo)致RNA和蛋白質(zhì)合成受阻，引起肝細(xì)胞壞死；另一方面通過(guò)內(nèi)毒素血癥途徑造成肝細(xì)胞損傷[14]。本次實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)食蟹猴進(jìn)行訓(xùn)練，直接通過(guò)前臂靜脈給藥，避免既往頸內(nèi)靜脈給藥的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，消除了麻醉藥物的不良反應(yīng)[8,15-16]。D-Gal藥理毒理研究發(fā)現(xiàn)，其半數(shù)致死量區(qū)間范圍孝安全范圍較窄。故本次研究給藥劑量間隔設(shè)定為0.02g/kg，更精確地控制造模給藥范圍。結(jié)果發(fā)現(xiàn)除低劑量組只是出現(xiàn)一過(guò)性肝損傷，而中、高劑量組猴給藥后的臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)及病理學(xué)結(jié)果均表明該模型與人類ALF疾病特征具有一致性。中、高劑量組均表現(xiàn)出ALT、TB進(jìn)行性升高趨勢(shì)，ALT峰值較基礎(chǔ)值最高可達(dá)48倍，TB最高可達(dá)24倍，反映了肝臟發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷，肝細(xì)胞壞死。研?
【參考文獻(xiàn)】

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【共引文獻(xiàn)】

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【二級(jí)參考文獻(xiàn)】

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【相似文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2859392