【摘要】：背景:N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶1(NAT1)是廣泛分布于人體內(nèi)呈多態(tài)性表達(dá)的酶類。其基因型和表型在人群中分布情況均存在變化。某些藥物(對氨基苯甲酸,5-氨基水楊酸)體內(nèi)經(jīng)NAT1同工酶代謝,目前認(rèn)為可以應(yīng)用這些底物評估不同個體NAT1乙�；x多態(tài)性對臨床藥物治療疾病的影響。目的:探討漢族人群中NAT1基因多態(tài)性的分布特點,以及基因型和表型之間的相關(guān)分析。同時研究對氨基苯甲酸(PABA)對部分表型NAT1活性及NAT1 mRNA的影響。方法:收集140例漢族健康人的外周血,應(yīng)用PCR(聚合酶鏈反應(yīng))、RFLP(限制性片段長度多態(tài)性分析)及多重PCR技術(shù),進行NAT1等位基因分型研究。同時選擇PABA作為特異底物檢測外周血白細(xì)胞中NAT1的活性,代謝產(chǎn)物測定采用高效液相色譜(HPLC)方法。通過提取部分NAT1表型外周血中的淋巴細(xì)胞進行培養(yǎng),觀察不同濃度PABA(2、6、18uM)在不同時間(24h、48h、72h)對NAT1活性及NAT1 mRNA水平的影響,NAT1 mRNA分析采用RT-PCR方法。結(jié)果:聯(lián)合應(yīng)用PCR-RFLP及多重PCR方法可避免多種限制性內(nèi)切酶之間的相互干擾,可準(zhǔn)確區(qū)分不同NAT1基因型。在140例檢測標(biāo)本中,NAT1*3,NAT1*4,NAT1*10和NAT1*11的發(fā)生頻率分別是8.2%,49.6%,40%和2.2%。NAT1*4的發(fā)生率明顯低于歐美人群,但高于東南亞和非洲人群;而NAT1*10的發(fā)生率高于歐美人群,NAT1*3和NAT1*11的發(fā)生率較低,與大多數(shù)亞洲人群基本一致。從140例檢測標(biāo)本中選擇32份不同NAT1基因型進行活性檢測,通過計算NAT1內(nèi)部清除率(Clint)、酶催化反應(yīng)最大速率(V_(max))和米氏常數(shù)(Km)作為評估依據(jù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與野生型NAT1*4/*4相比,NAT1*4/*10、NAT1*10/*10以及NAT1*10/*3酶活性屬于快代謝表型(p0.05);NAT1*11/*11和NAT1*4/*11酶活性要明顯低于NAT1*4/*10、NAT1*10/*10和NAT1*10/*3(p0.05),而與NAT1*4/*3、
[Abstract]:Background: N- acetyltransferase 1 (NAT1) is a polymorphic enzyme widely distributed in human body. The genotypes and phenotypes varied in the population. Some drugs (p-aminobenzoate 5-aminosalicylic acid) have been metabolized by NAT1 isozyme. It is suggested that these substrates can be used to evaluate the effects of different individuals on the clinical therapeutic effects of NAT1 acetylated metabolic polymorphisms. Objective: to investigate the distribution of NAT1 gene polymorphism and the correlation between genotypes and phenotypes in Han population. The effects of p-aminobenzoic acid (PABA) on NAT1 activity and NAT1 mRNA were also studied. Methods: peripheral blood samples were collected from 140 healthy people of Han nationality. The genotyping of NAT1 allele was studied by polymerase chain reaction (PCR) RFLP (restriction fragment length polymorphism analysis) and multiplex PCR technique. At the same time, PABA was selected as the specific substrate to detect the activity of NAT1 in peripheral blood leukocytes, and the metabolites were determined by high performance liquid chromatography (HPLC). The effects of different concentrations of PABA (2 ~ 6 ~ (18) UM) on the activity of NAT1 and the expression of NAT1 mRNA at different time (24 h ~ 48 h ~ 72 h) were studied by RT-PCR. Results: the combination of PCR-RFLP and multiplex PCR could avoid the interference between restriction endonuclease and distinguish different NAT1 genotypes accurately. In 140 samples, the occurrence frequency of Nat 1O 3, Nat 1O 4 and NAT1T 11 were 8. 2% and 2. 2%, respectively, which were significantly lower than those in European and American population, but higher than those in Southeast Asia and Africa, while the incidence of NAT1 10 was lower than that of European and American population, and the incidence rate of NAT1 / Nat 11 was lower than that of European and American population, and the incidence rate of NAT1 / 10 was significantly lower than that of European and American population, but higher than that of Southeast Asia and Africa, respectively, while the incidence of NAT1 / 10 was higher than that of European and American population. Basically consistent with the majority of Asian people. Thirty two different NAT1 genotypes were selected from 140 samples for activity detection. The internal clearance rate (Clint) of NAT1, the maximum rate of enzymatic catalytic reaction (V _ (max) and Michlet constant (km) were calculated as the basis for the evaluation. The results showed that compared with the wild type NAT1 / Nat 4 / 4, the activities of NAT1 / 10 / 10 / 10 and NAT1 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 of the wild type NAT1 / Nat / 10 / 10 / 10 of Nat 1 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10 / 10
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2005
【分類號】：R394

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6 王s，

本文編號：2128655