本文選題：T細(xì)胞疫苗 + 免疫耐受　； 參考：《第四軍醫(yī)大學(xué)》2007年博士論文

【摘要】： 器官移植對(duì)許多終末期疾病的治療是十分重要的手段,但器官移植導(dǎo)致的排斥反應(yīng)是影響其成功率的主要原因。為了降低排斥反應(yīng)的發(fā)生率,提高器官移植的成功率,目前需要病人終生使用免疫抑制劑。然而,長(zhǎng)期使用免疫抑制劑除了會(huì)引起免疫抑制劑本身的毒副作用(諸如升高血壓、肝腎毒性等不良反應(yīng))外,也可引起嚴(yán)重感染、惡性腫瘤的發(fā)生,從而影響器官移植的成功率和受者的長(zhǎng)期存活率。若能造成移植宿主對(duì)移植抗原的免疫耐受狀態(tài)或低免疫應(yīng)答狀態(tài),同時(shí)保持對(duì)其它抗原免疫應(yīng)答的反應(yīng)能力是器官移植領(lǐng)域人們追求的理想目標(biāo)。 同種器官移植后,產(chǎn)生抗同種移植物的排斥反應(yīng),主要是因?yàn)槭荏w免疫系統(tǒng)識(shí)別供體不相容的MHC抗原,引起免疫應(yīng)答,觸發(fā)了同種排斥反應(yīng)的結(jié)果。其中同種反應(yīng)性T細(xì)胞在排斥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用,將其滅活后作為T細(xì)胞疫苗免疫,可誘導(dǎo)抗原特異性的免疫耐受或免疫低反應(yīng)性。T細(xì)胞疫苗(T Cell Vaccine,TCV)是指用化學(xué)或物理方法滅活的致病性T細(xì)胞。其失去致病能力,但保持了活化致病性T細(xì)胞的免疫特征。研究證明,把引起自身免疫性疾病的自身反應(yīng)性T細(xì)胞或?qū)е峦N移植排斥反應(yīng)的同種反應(yīng)性T細(xì)胞制備成TCV,免疫動(dòng)物后能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)致病性T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。可以消除或減輕這些細(xì)胞的致病作用或反應(yīng)能力,表現(xiàn)為對(duì)自身免疫性疾病的防治作用和誘導(dǎo)同種移植物質(zhì)延長(zhǎng)存活。 糖尿病腎病是糖尿病中危害最嚴(yán)重、致死率最高的一種并發(fā)癥,我國(guó)糖尿病病人中糖尿病腎病總發(fā)生率為47.7%。尤其以I型糖尿病病人為主。若I型糖尿病病程過20年,10%會(huì)有腎病,最終會(huì)發(fā)展為終末期腎病即尿毒癥。胰腎聯(lián)合移植(simultaneous pancreas-kidney transplantation,SPK)是臨床治療糖尿病腎病的唯一有效途徑。1966年美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)的Kelly和Lillehei成功實(shí)施了首例胰腎聯(lián)合移植手術(shù)。根椐全美器官分配網(wǎng)絡(luò)(UNOS)和國(guó)際胰腺移植登記中心(IPTR)記錄,胰腺移植的總數(shù)正不斷的增加,從1966年12月至2002年10月,總數(shù)達(dá)18843例,其中絕大多數(shù)在美國(guó)(13951例)。自1987年到2002年,UNOS報(bào)道的13330個(gè)胰腺移植病例中,其中78%采用SPK。迄今為止,SPK被公認(rèn)為治療I型糖尿病( IDDM)并發(fā)尿毒癥的最理想的方法。20世紀(jì)80年代以來,隨著移植技術(shù)的發(fā)展,以及新型免疫抑制劑的臨床應(yīng)用,使得該手術(shù)的安全性和成功率不斷提高。 本課題旨在研究T細(xì)胞疫苗是否能夠誘導(dǎo)胰腎聯(lián)合移植時(shí)的免疫耐受,為臨床提高胰腎聯(lián)合移植的成功率提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論參考。首先制備了T細(xì)胞疫苗并對(duì)其進(jìn)行功能鑒定。實(shí)驗(yàn)選用近交系A(chǔ)S大鼠、SD大鼠和Wistar大鼠,利用AS大鼠和SD大鼠分離脾細(xì)胞后免疫Wistar大鼠,分離Wistar大鼠的脾細(xì)胞。在體外用ConA將其活化,使其表達(dá)多種活化受體,從而增強(qiáng)其抗原性,然后用絲裂霉素處理,滅活后制成T細(xì)胞疫苗。實(shí)驗(yàn)表明兩種T細(xì)胞疫苗免疫Wistar大鼠后,都能夠誘導(dǎo)脾細(xì)胞對(duì)ConA誘導(dǎo)的增殖能力低下,表明T細(xì)胞疫苗免疫后引起一定程度的T細(xì)胞非特異性免疫功能低下,部分解釋了T細(xì)胞疫苗作用的抗原非特異性;T細(xì)胞疫苗能夠誘導(dǎo)針對(duì)同種抗原發(fā)生免疫耐受,該效應(yīng)既具有特異性,也有非特異性效應(yīng);T細(xì)胞疫苗能夠誘導(dǎo)外周血T細(xì)胞發(fā)生凋亡,使CD4/CD8比值減小。 建立穩(wěn)定可靠的胰腎聯(lián)合移植動(dòng)物模型對(duì)于進(jìn)行胰腎聯(lián)合移植的生理及免疫方面的研究具有重要意義。大鼠由于基因型恒定,可利用純系品種建立模型,證明模型穩(wěn)定、可行,再用同種異體大鼠進(jìn)行理論探索。因此大鼠是較理想的胰腎十二指腸聯(lián)合移植的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。我們?cè)赟TZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠基礎(chǔ)上建立了大鼠胰腎聯(lián)合移植模型,術(shù)后生化指標(biāo)、病理結(jié)果均正常。手術(shù)成功率為76%,為以后的免疫耐受試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。我們建立的大鼠胰腎聯(lián)合移植模型采用了改進(jìn)的血管吻合技術(shù),大大減少了手術(shù)并發(fā)癥,并縮短了手術(shù)時(shí)間。采用的胰液腸內(nèi)引流術(shù)式更合乎生理,減少了并發(fā)癥的發(fā)生。 利用第一部分和第二部分的工作基礎(chǔ),制備同種抗原特異性T細(xì)胞疫苗,接種給胰腎聯(lián)合移植受體大鼠,通過不同實(shí)驗(yàn)分組于不同時(shí)點(diǎn)進(jìn)行免疫接種,以觀察特異性免疫耐受的建立及排斥發(fā)生情況。我們用T細(xì)胞疫苗對(duì)同種異基因胰腎聯(lián)合移植的排斥反應(yīng)進(jìn)行了治療,實(shí)驗(yàn)中設(shè)立了免疫抑制劑FK506作為對(duì)照。研究結(jié)果表明,T細(xì)胞疫苗可部分抑制CD4和CD8細(xì)胞的比值增高,能夠降低移植排斥反應(yīng)時(shí)血清中白細(xì)胞介素-2和腫瘤壞死因子水平,并且能夠在RNA水平和蛋白水平下調(diào)選擇素的表達(dá)。根據(jù)現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果判斷,我們認(rèn)為T細(xì)胞疫苗對(duì)于胰腎聯(lián)合移植的排斥反應(yīng)具有一定的抑制效應(yīng),因而有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。 綜上所述,我們成功制作了T細(xì)胞疫苗,經(jīng)驗(yàn)證明具有一定的誘導(dǎo)免疫耐受的作用,建立了穩(wěn)定可靠的大鼠胰腎聯(lián)合移植動(dòng)物模型,并利用制作的T細(xì)胞疫苗觀察了其對(duì)大鼠胰腎聯(lián)合移植過程中免疫耐受的誘導(dǎo),結(jié)果表明T細(xì)胞疫苗能夠抑制排斥反應(yīng)的發(fā)生,希望今后在臨床胰腎聯(lián)合移植的過程中發(fā)揮一定的作用,進(jìn)一步提高移植成功率。
[Abstract]:Organ transplantation is an important means for the treatment of many end-stage diseases, but rejection caused by organ transplantation is the main cause of its success. In order to reduce the incidence of rejection and improve the success rate of organ transplantation, patients need to use immunosuppressive agents throughout the life. However, the long-term use of immunosuppressants is the exception. It can cause the toxic and side effects of the immunosuppressant itself (such as rising hypertension, liver and kidney toxicity and other adverse reactions), and can also cause severe infection, malignant tumor, and thus affect the success rate of organ transplantation and the long-term survival rate of the recipient. Maintaining the ability to respond to other antigens is an ideal target for organ transplantation.
After the allograft of the same organ, the rejection of the allograft is produced mainly because the receptor immune system identifies the incompatible donor MHC antigen, triggers the immune response and triggers the result of the allograft rejection, in which the allogenic T cells play an important role in the rejection reaction, and they are inactivated as a T cell vaccine. The induction of antigen specific immune tolerance or immune hypo response.T cell vaccine (T Cell Vaccine, TCV) is a pathogenic T cell inactivated by chemical or physical methods. It loses its pathogenicity but maintains the immune characteristics of activated pathogenetic T cells. T cells of allograft rejection are prepared to form TCV. Immune animals can induce immune responses to pathogenic T cells after immune animals. They can eliminate or mitigate the pathogenicity or reaction ability of these cells, which represent the prevention and control of autoimmune diseases and the prolongation of survival of the allograft material.
Diabetic nephropathy is the most serious and fatal complication in diabetes. The total incidence of diabetic nephropathy in diabetic patients in China is 47.7%. especially in type I diabetes. If the course of type I diabetes is over 20 years, 10% will have kidney disease, and eventually it will develop into final stage nephropathy, uremia. Simultaneous combined pancreas kidney transplantation (simultaneous). Pancreas-kidney transplantation, SPK) is the only effective way for clinical treatment of diabetic nephropathy..1966, University of Minnesota, Kelly and Lillehei, successfully implemented the first joint pancreas kidney transplantation. The total number of pancreas transplants is constantly being recorded according to the United States organ distribution network (UNOS) and the International Pancreas Transplantation Registry (IPTR) record. The increase from December 1966 to October 2002, the total number of 18843 cases, the vast majority of them in the United States (13951 cases), from 1987 to 2002, UNOS reported 13330 cases of pancreas transplantation, 78% of the use of SPK. so far, SPK is recognized as the treatment of I diabetes mellitus (IDDM) the most ideal method of uremia since 80s, since 80s, with With the development of transplantation technology and the clinical application of new immunosuppressive agents, the safety and success rate of the operation has been continuously improved.
The purpose of this study is to investigate whether T cell vaccine can induce immune tolerance in combined pancreas and kidney transplantation, and provide experimental basis and theoretical reference for the success rate of combined pancreas kidney transplantation. First, T cell vaccine was prepared and its function was identified. The experiment selected inbred AS rats, SD rats and Wistar rats, and AS rats and SD The spleen cells of Wistar rats were immunized with spleen cells isolated from the rats. The spleen cells of Wistar rats were isolated and activated by ConA in vitro. They were activated to express a variety of activated receptors, thus enhancing their antigenicity, and then treated with mitomycin and inactivated to make T cell vaccine. The experiment showed that the spleen cells were able to induce the spleen cells to Con after immunization with the two T cell vaccine. The proliferation ability induced by A was low, indicating that the T cell vaccine was immune to a certain degree of non specific immune function of T cells, partly explaining the non specificity of the antigen of the T cell vaccine, and the T cell vaccine could induce immune tolerance against the same antigen, which was both specific and non specific; T cell pestilence Seedlings can induce apoptosis of peripheral blood T cells and reduce CD4/CD8 ratio.
The establishment of a stable and reliable model of pancreas kidney transplantation is of great significance for the study of the physiological and immune aspects of the combined pancreas kidney transplantation. The rat model is stable and feasible because of the constant genotypes. It is proved that the model is stable and feasible. Therefore, the rat is the ideal pancreas kidney. We established the model of rat pancreas kidney transplantation on the basis of STZ induced diabetic rats. The biochemical indexes and pathological results were normal after the operation. The success rate of the operation was 76%, which laid the foundation for the immune tolerance test in the future. The model of rat pancreas kidney transplantation in rats was improved. Vascular anastomosis technique greatly reduces the complications of the operation and reduces the time of the operation. The use of the enteric drainage of the pancreatic fluid is more physiologic and reduces the incidence of complications.
Using the work basis of the first and second parts, the specific antigen specific T cell vaccine was prepared and inoculated to the pancreas kidney transplantation recipient rats. The immunization was carried out at different points in different experiments to observe the establishment of specific immune tolerance and the condition of rejection. We used T cell vaccine to combine the allogeneic pancreas kidney. The allograft rejection was treated. In the experiment, the immunosuppressant FK506 was established as a control. The results showed that T cell vaccine could partly inhibit the increase of the ratio of CD4 and CD8 cells, and could reduce the level of serum interleukin -2 and tumor necrosis factor in the serum of transplant rejection, and could be at the level of RNA and protein. The expression of the selectin. According to the existing experimental results, we think that T cell vaccine has certain inhibitory effects on the rejection of the combined pancreas and kidney transplantation, so it has certain clinical value.
To sum up, we successfully produced the T cell vaccine. Experience proved that it has a certain role in inducing immune tolerance. A stable and reliable rat model of pancreas kidney transplantation was established, and the T cell vaccine was used to observe the induction of immune tolerance in the process of combined pancreas kidney transplantation in rats. The results showed that the T cell vaccine could be suppressed. The occurrence of rejection is expected to play a certain role in the future process of simultaneous pancreas kidney transplantation and further improve the success rate of transplantation.
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類號(hào)】：R617;R392.4

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本文編號(hào)：2013806