本文選題：c-Abl + 核孔蛋白p62　； 參考：《中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院》2005年博士論文

【摘要】：非受體酪氨酸激酶c-Abl廣泛表達(dá)于各組織細(xì)胞中,其序列高度保守。它的亞細(xì)胞定位與其功能密切相關(guān)。細(xì)胞核內(nèi)的c-Abl在細(xì)胞凋亡調(diào)控以及DNA損傷修復(fù)過程中起重要作用,而胞質(zhì)中的c-Abl則與細(xì)胞黏附、細(xì)胞分化和氧化應(yīng)激有關(guān)。c-Abl借助其C端的3個(gè)核定位信號(hào)(NLS)和一個(gè)核輸出信號(hào)(NES)完成細(xì)胞核-細(xì)胞質(zhì)間的穿梭過程。與此形成鮮明對照的是,具有惡性轉(zhuǎn)化能力的c-Abl突變體都只定位于細(xì)胞質(zhì)中。例如BCR-Abl,雖然它具有與c-Abl相同的C端序列和NLS、NES,但它只存在于胞質(zhì)中,而且胞質(zhì)中BCR-Abl的組成型活化是導(dǎo)致人類慢性粒細(xì)胞白血病(CML)的重要原因。目前,關(guān)于c-Abl核-質(zhì)穿梭的詳細(xì)機(jī)制還不清楚。 通過酵母雙雜交系統(tǒng),以人類Ib型c-Abl作為誘餌蛋白,進(jìn)行Hela細(xì)胞cDNA文庫的篩選。獲得了一個(gè)可能在c-AM核-質(zhì)穿梭過程中具有調(diào)控作用的蛋白:核孔蛋白p62。核孔復(fù)合物(NPC)是大分子物質(zhì)進(jìn)行核.質(zhì)運(yùn)輸?shù)奈ㄒ煌ǖ?p62是NPC的一個(gè)重要組成部分,它位于中央通道內(nèi)側(cè),在許多物質(zhì)的核-質(zhì)穿梭過程中具有調(diào)節(jié)作用。通過免疫共沉淀和體外結(jié)合實(shí)驗(yàn)證實(shí):c-Ab1和p62之間具有相互作用,而且這種相互作用是通過c-Ab1的SH3結(jié)構(gòu)域與p62的P299位點(diǎn)之間的結(jié)合實(shí)現(xiàn)的;p62可被c-Ab1部分磷酸化;在電離輻射和阿糖胞苷所致的DNA損傷的研究中發(fā)現(xiàn),c-Ab1與p62及其二聚體的結(jié)合在DNA損傷早期呈增多的趨勢,在DNA損傷后期,二者之間的結(jié)合減少;此外,通過亞細(xì)胞組分的分離和激光共聚焦顯微鏡觀察,發(fā)現(xiàn)p62具有促進(jìn)c—Ab1進(jìn)入細(xì)胞核的作用。
[Abstract]:Non-receptor tyrosine kinase c-Abl is widely expressed in various tissue cells and its sequence is highly conserved. Its subcellular localization is closely related to its function. The c-Abl in the nucleus plays an important role in the regulation of apoptosis and the repair of DNA damage, while the c-Abl in the cytoplasm adheres to the cell. Cell differentiation is related to oxidative stress. C-Abl completes the nucleus-cytoplasmic shuttle process by means of three nuclear localization signals (NLSs) and a nuclear output signal (NES) at its C-terminal. In contrast, c-Abl mutants with malignant transformation were located only in cytoplasm. BCR-AblA, for example, has the same C-terminal sequence as c-Abl and NLS- NES, but it only exists in the cytoplasm, and the constitutive activation of BCR-Abl in the cytoplasm is an important cause of human chronic myeloid leukemia (CML). At present, the detailed mechanism of c-Abl nuclear-cytoplasmic shuttle is not clear. The cDNA library of Hela cells was screened by yeast two-hybrid system with human Ib type c-Abl as bait protein. We obtained a protein that may play a regulatory role in the c-AM nuclear-cytoplasmic shuttle process: nuclear porin p62. Nuclear pore complex (NPC) is a macromolecular substance that carries out nucleation. P62, the only channel for mass transport, is an important part of NPC. It is located inside the central channel and plays a regulatory role in the nuclear-cytoplasmic shuttle process of many substances. By immunoprecipitation and in vitro binding experiments, it was proved that there was interaction between w / c Ab1 and p62, which could be partially phosphorylated by c-Ab1 through the binding of SH3 domain of c-Ab1 and P299 site of p62. In the study of DNA damage induced by ionizing radiation and cytarabine, it was found that the binding of c-Ab1 to p62 and its dimer increased at the early stage of DNA injury, and decreased at the late stage of DNA injury. Through the separation of subcellular components and the observation of laser confocal microscopy, it was found that p62 could promote the entry of c-Ab1 into the nucleus.
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2005
【分類號(hào)】：Q55

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本文編號(hào)：1841879