本文選題：異種移植 + 人獸共患疾病　； 參考：《四川大學(xué)》2007年博士論文

【摘要】： 供器官嚴(yán)重不足是目前困擾移植界的重要難題之一。供器官短缺可從以下幾方面進(jìn)行探索：(1)宣傳和發(fā)展自體移植，如自體骨髓／外周血細(xì)胞移植；(2)擴(kuò)大同種異體供器官來源，如宣傳腦死亡立法，放寬對供者年齡的限制和倡導(dǎo)活體親屬供器官等；(3)人工器官／組織工程材料；(4)克隆技術(shù)／胚胎干細(xì)胞技術(shù)；(5)研究開發(fā)異種供器官源。 近年來，組織工程和胚胎干細(xì)胞的研究發(fā)展非常迅速并成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點，但其臨床應(yīng)用優(yōu)勢主要集中于創(chuàng)傷修復(fù)，而且相關(guān)研究仍處于早期階段，體內(nèi)外條件下能否誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞分化發(fā)育為實體器官尚無確切證據(jù)證實。因此，異種器官的開發(fā)和選擇仍是解決供器官短缺的重要途徑之一。以前曾一度認(rèn)為靈長類動物因其親緣關(guān)系與人類最近，會成為最佳的異種器官供源，但由于靈長類動物屬瀕危物種，數(shù)目稀少，難以大量用于臨床移植，更重要的是靈長類動物體內(nèi)的病原體有使移植受者感染致病的危險，現(xiàn)已證實人免疫缺陷病毒(HIV)源自非洲綠猴，因此已將靈長類動物作為異種供器官源的可能性排除。 目前豬被公認(rèn)為是最佳的異種供器官源。因豬的器官在形態(tài)學(xué)及解剖學(xué)上與人的器官相似，且在豬-人肝腎功能的匹配研究中也發(fā)現(xiàn)豬肝臟合成α、β球蛋白的能力與人相近，表明豬器官是具有人類器官相應(yīng)生理功能的成熟器官。對豬-人異種組織的移植已經(jīng)進(jìn)行了部分嘗試，如豬胰島細(xì)胞治療糖尿��；豬皮治療燒傷病人；豬神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森癥，及豬骨治療骨折病人等。 在豬-人移植的臨床研究中，雖然豬與人器官功能基本匹配，但仍有兩個主要障礙尚需攻克。一是排斥，因豬-人移植屬于遠(yuǎn)緣移植，除同種異體移植常見的排斥反應(yīng)外，還有超急性排斥，但隨著轉(zhuǎn)人CD55轉(zhuǎn)基因豬的出現(xiàn)及新型免疫抑制劑的開發(fā)和使用，，排斥反應(yīng)得到了較好的控制；二是人獸共患病，即豬體內(nèi)的病原體可通過移植傳染給受者，進(jìn)而傳播到健康人群，造成災(zāi)難性后果。豬體內(nèi)存在著多種病原體，如布魯桿菌、鉤端螺旋體菌、皰疹病毒、馬腦炎病毒、球孢子菌、錐蟲菌、血吸蟲，以及近兩年引起人們高度重視的使人致病的豬鏈球菌，這些病原體都可能在移植后感染受者并致病，隨著現(xiàn)代動物飼養(yǎng)技術(shù)的提高，已可飼養(yǎng)出無病原體或無特定病原體(SPF)的豬，同時也可在移植前通過篩查去除豬器官中的病原體。但豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(porcine endogenous retroviruses，PERV)是整合在豬的基因組中，并能以孟德爾遺傳方式傳給后代的一種病毒，因此無法通過上述常規(guī)方式去除。 PERV為典型的哺乳動物C型逆轉(zhuǎn)錄病毒，具有g(shù)ag，pol，env三個功能基因和3’，5’端長的末端重復(fù)序列結(jié)構(gòu)(Long Terminal Repeat，LTR)。PERV以“前病毒”DNA的形式整合在其宿主——豬的細(xì)胞染色體中。PERV可分為γ(γ1～γ5)和β(β1～β4)兩類，定量PCR結(jié)果表明PERV的拷貝數(shù)從2個(β2和γ5)到約50個(γ1)。其中γ1、γ2和β4在成體豬的腎組織中處于活化狀態(tài)。野生型豬、舊世界豬(Suidae)和新世界豬(Tayassuidae)中僅發(fā)現(xiàn)一個逆轉(zhuǎn)錄亞群β2。γ1是已知具有感染力的亞群，其外殼蛋白基因(env)的SU區(qū)域的差異分為三種亞型，分別為PERV-A，PERV-B和PERV-C。PERV-A，-B可感染多種人源細(xì)胞及非人靈長類細(xì)胞，PERV-C僅感染特定豬來源的細(xì)胞。其他類型PERV還尚未證實有感染性。 PERV可在體外感染多種人源細(xì)胞系，如來源于T淋巴細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、NK細(xì)胞及腎臟的細(xì)胞系。這種感染與細(xì)胞系的組織器官來源無關(guān)，而與這些細(xì)胞系的轉(zhuǎn)化方式及體外培養(yǎng)狀況相關(guān)。PERV在體外感染非人靈長類細(xì)胞的研究包括恒河猴肺部來源細(xì)胞(FRhL-2)、視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞(RF／6A)和腎臟來源細(xì)胞(BSC-1)，原代細(xì)胞包括恒河猴來源的肺、腎、主動脈和臍靜脈細(xì)胞。PERV可發(fā)生亞型間的重組，且感染力增強(qiáng)，增加了異種移植后發(fā)生種間感染的可能性。PERV還可作為誘導(dǎo)移植排斥的抗原，在豬到小鼠的皮膚移植模型中引發(fā)排斥反應(yīng)。 PERV的體內(nèi)感染性研究因缺乏理想的模型導(dǎo)致結(jié)果不盡相同，動物實驗和臨床研究結(jié)果并不一致，因此目前對PERV的體內(nèi)感染性尚無確切結(jié)論，另外關(guān)于PERV致病性的相關(guān)研究尚無報道。臨床回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)無論是在豬到非人靈長類的移植模型中，還是在用豬胰島治療糖尿病、豬皮膚治療燒傷病人、豬肝臟或腎臟搭橋進(jìn)行體外灌注的研究中，均未找到PERV感染的證據(jù)。在動物模型的研究中，將豬的胰島移植到免疫缺陷小鼠中，3個月后檢測發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)的多個組織均感染PERV。雖然在臨床檢測和動物模型研究中均未找到PERV體內(nèi)感染的證據(jù)，但是這些研究仍存在一系列問題：一是所研究的個體中只有少數(shù)接受了免疫抑制；二是病人與豬細(xì)胞的體內(nèi)接觸時間有限，在PERV還未建立感染時即被清除；三是在研究中僅檢測病人的外周血單個核細(xì)胞，未檢測病人體內(nèi)其他類型的細(xì)胞是否感染了PERV。目前尚不清楚PBMC表面是否存在PERV的感染受體，進(jìn)一步研究仍是必要的。 在本課題組以前的研究中，曾對來自中國三個地方的豬種共117頭個體進(jìn)行了PERV的流行病學(xué)調(diào)查，分離外周血白細(xì)胞進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)在這些中國豬種中無PERV缺失個體，在基因組中的拷貝數(shù)較高，而且檢測到PERV的高表達(dá)。亞型分析中發(fā)現(xiàn)中國豬種的PERV以A，B亞型為主，且多數(shù)為A／B混合亞型，未發(fā)現(xiàn)C亞型的個體。對34頭版納微型豬近交系(BMI)的逆轉(zhuǎn)錄酶活性進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)RT活性在不同個體中有差異。目前國內(nèi)外尚無關(guān)于豬不同組織的PERV拷貝數(shù)和亞型是否存在差異的研究報道。本研究第一部分中，分離并提取BMI不同組織的DNA，用PCR及Real-Time PCR方法對同一豬個體中不同組織的PERV拷貝及亞型進(jìn)行研究，以尋找低拷貝甚至缺失PERV的組織及器官；同時分離12頭BMI的外周血單個核細(xì)胞(PBMC)，用PHA及IL-2刺激72小時后進(jìn)行致死性輻射，再與人源細(xì)胞系HEK293細(xì)胞共培養(yǎng)，以研究同一豬種不同個體對HEK293細(xì)胞的嗜性差異，并假設(shè)不同豬個體表達(dá)的PERV對同一種細(xì)胞會表現(xiàn)出不同的感染力及易感性。結(jié)果表明版納微型豬近交系中，17種組織及器官的基因組DNA中均有PERV-gag、pol的嵌合，所檢測的亞型均為A，B亞型，未檢測到-C亞型的個體，定量PCR結(jié)果發(fā)現(xiàn)pol基因的拷貝數(shù)在不同組織中的差異較大(甲狀腺：97.1；膀胱：1.4)，而gag、envA、envB在不同組織中的差異相對較小。應(yīng)用細(xì)胞共培養(yǎng)的方法對12頭BMI中的PERV的嗜性差異進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)來自BMI的PBMC經(jīng)PHA及IL-2共刺激培養(yǎng)，并經(jīng)過致死性輻射后，與人源腎臟細(xì)胞系293共培養(yǎng)，有6頭BMI中的PERV可感染293細(xì)胞，另外6頭的PERV未感染，證實同一豬種不同個體所表達(dá)的PERV會對同一種細(xì)胞表現(xiàn)出不同的嗜性及感染力。 國外對PERV各功能基因的研究中，采用生物信息學(xué)軟件LOHA_(TM)研究PERV-A 14／220時發(fā)現(xiàn)其是由PERV-C與PERV-A序列重組而來，該克隆gag，pol，envTM均來自PERV-C，而env的受體結(jié)合區(qū)域(RBD)來自PERV-A，該850bp區(qū)域包括受體區(qū)域，因此改變了其細(xì)胞嗜性。另外，還發(fā)現(xiàn)來自PERV-C的多個決定域可明顯增加PERV-A 14／220的感染滴度。在PERV-NIH，PERV-C，PERV-A和PERV-B的長末端重復(fù)序列(LTR)的研究中表明PERV-A，-B相似性較大，而PERV-NIH和PERV-C的U3區(qū)域的差別較大。本課題組以前的研究中，曾研究了PERV體外長期感染HEK293細(xì)胞，檢測發(fā)現(xiàn)人源HEK293細(xì)胞長期感染PERV后在細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞倍增時間、細(xì)胞凋亡率、DNA含量、DNA合成能力等方面未發(fā)生明顯變化，但其細(xì)胞血清依賴性增強(qiáng)，提示在PERV長期感染人源細(xì)胞后未發(fā)現(xiàn)PERV導(dǎo)致的細(xì)胞病變。目前的研究尚未對中國豬種內(nèi)PERV的各功能基因進(jìn)行深入研究，本研究第二部分用PCR及基因克隆測序，并結(jié)合生物信息學(xué)方法，對來自中國三個豬種(版納微型豬近交系、五指山豬、內(nèi)江豬)中的PERV各功能基因(gag、pol和env)以及長末端重復(fù)序列(LTR)與其他已報道的PERV序列及部分具致病性的逆轉(zhuǎn)錄病毒(C型、D型逆轉(zhuǎn)錄病毒及慢病毒)進(jìn)行了序列對比及同源進(jìn)化分析，對中國豬種中PERV的可能致病性及感染力進(jìn)行評估。gag和pol基因的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)來自中國三個豬種的PERV與部分具有致病性的C型，D型逆轉(zhuǎn)錄病毒及慢病毒(HIV-1)有共同的同源結(jié)構(gòu)域，并可找到兩個高度匹配的結(jié)構(gòu)域；env基因的研究也同樣發(fā)現(xiàn)了與gag、pol一樣的同源區(qū)域，該區(qū)域位于env基因的受體結(jié)構(gòu)域，表明PERV與其他C型逆轉(zhuǎn)錄病毒在受體結(jié)合方面有一定的共同性；對這三個功能基因所構(gòu)建的同源進(jìn)化樹研究中，發(fā)現(xiàn)中國豬種中的PERV與部分C型逆轉(zhuǎn)錄病毒有共同的同源進(jìn)化關(guān)系；LTR研究發(fā)現(xiàn)BMI及WZSP中的LTR與PERV-A，-B有較高的同源性，但在序列的重復(fù)次數(shù)中存在差異，提示其感染力的差異，而NJP中的PERV-LTR與PERV-C的同源性較高。 抗病毒的常規(guī)途徑有兩種：疫苗及藥物。國外研究用11種已在FDA注冊的用于HIV治療的化學(xué)藥物，其中包括6種抗核苷酶藥物和5種蛋白酶抑制劑，在體外實驗中研究這些藥物對PERV的抗病毒作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)11種抗HIV藥物中，僅齊多夫定有潛在的臨床應(yīng)用價值。另外的研究采用最新RNA干擾技術(shù)，對PERV在靶細(xì)胞中的表達(dá)進(jìn)行抑制，表明該技術(shù)可用于以后的抗病毒治療。本研究第三部分在此基礎(chǔ)上，根據(jù)生物信息學(xué)所研究的同源區(qū)域，設(shè)計針對PERV功能基因gag、pol及LTR的小片段干擾RNA(siRNA)，用脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染的方法導(dǎo)入高表達(dá)PERV的PK15細(xì)胞中，檢測不同的siRNA對PERV表達(dá)抑制的效果，以尋找新的抗病毒位點。結(jié)果發(fā)現(xiàn)來自LTR的siRNA未起到抑制表達(dá)的作用，而來自gag、pol的G1，G2，P1，P2中，P2的表達(dá)抑制作用最強(qiáng)，G1只能起到微弱的抗感染作用，且抑制作用在轉(zhuǎn)染后48小時最強(qiáng)，并且具有劑量依賴性。 以上結(jié)果表明，在所檢測的BMI各組織器官的基因組中均存在PERV各功能基因，對其拷貝數(shù)的研究證實各組織器官也無實質(zhì)性差異，表明并無PERV缺失的組織或器官，提示在臨床應(yīng)用中，尋找無PERV的組織器官優(yōu)先用于臨床治療是不現(xiàn)實的；生物信息學(xué)研究發(fā)現(xiàn)來自三個中國豬種的PERV的三個功能基因gag、pol、env與部分具有致病性的C型，D型逆轉(zhuǎn)錄病毒及慢病毒(HIV-1)存在一定的同源性，gag和pol的同源序列分別屬于種群特異抗原和編碼逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)域，表明PERV與C型逆轉(zhuǎn)錄病毒具有相似的種群抗原特異性，且PERV也可編碼與這些病毒相似的逆轉(zhuǎn)錄酶；env序列研究中，PERV與其他逆轉(zhuǎn)錄病毒的同源序列位于受體結(jié)合區(qū)域，提示PERV與這些病毒在感染宿主細(xì)胞方面有很大的相似性；這些結(jié)果均表明即使尚未找到PERV致病的證據(jù)，但由于PERV的各功能基因與這些致病病毒的相似性，仍不能忽略PERV的潛在致病性，及PERV與其他病毒發(fā)生重組并發(fā)生變異的危險性。LTR研究發(fā)現(xiàn)同一豬種(BMI)的序列重復(fù)次數(shù)存在差異，說明同一豬種內(nèi)的PERV存在感染力的強(qiáng)弱及嗜性的差異，該結(jié)果有助于在以后的臨床研究應(yīng)用中，選擇體內(nèi)PERV感染力較弱的個體用于臨床治療。RNA干擾實驗證實了siRNA可在靶細(xì)胞中有效抑制PERV的表達(dá)，表明RNA干擾可用于PERV的表達(dá)控制，RNA干擾不僅可克服抗病毒藥物所帶來的副作用問題，最大的優(yōu)點是可以靶向降低PERV的表達(dá)，而不會對宿主細(xì)胞內(nèi)其他基因的正常表達(dá)產(chǎn)生影響。 綜上所述，本實驗結(jié)果及本課題組以前的工作表明PERV雖可在體外感染多種人源細(xì)胞，但未發(fā)現(xiàn)PERV可引起其宿主細(xì)胞病變；國外的臨床回顧性研究發(fā)現(xiàn)在用豬組織、細(xì)胞進(jìn)行臨床治療，或用豬肝臟、腎臟的搭橋治療中，均未找到PERV在體內(nèi)感染的證據(jù)。但PERV的潛在致病性仍不能忽視，因病毒經(jīng)常發(fā)生重組并改變原病毒的感染力及宿主范圍，以后的工作應(yīng)致力于研究PERV的重組特性，并進(jìn)一步提高現(xiàn)有PERV感染性、致病性檢測方法的敏感性及特異性，以達(dá)到控制并最終排除PERV所引起的跨種感染。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：四川大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類號】：R373;R617

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本文編號：1813171