本文關(guān)鍵詞：雙歧桿菌對內(nèi)毒素損傷幼年大鼠腸道保護機制的研究　出處：《中國醫(yī)科大學》2007年博士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】： 雙歧桿菌對內(nèi)毒素損傷幼年大鼠腸道保護機制的研究 前言 消化道是機體內(nèi)最大的免疫組織，因此消化道的黏膜完整性和功能狀態(tài)對維護整個機體的健康狀況有重要作用，同時消化道又是人體最大的細菌庫，危重病人因禁食、使用抗生素或制酸劑等因素，可破壞腸道內(nèi)微生態(tài)穩(wěn)定性，由此引起的腸道菌群失調(diào)已成為細菌移位及腸源性感染的最主要原因。 腸黏膜屏障可分為機械屏障(腸上皮分泌的黏液、腸上皮細胞及其緊密連接等)、生物屏障(雙歧桿菌、乳酸桿菌等)、化學屏障(NO、腸腔內(nèi)pH值等)和免疫屏障(消化道相關(guān)淋巴組織GALT、吞噬細胞、sIgA、Defensin等)。當機體受到嚴重感染、創(chuàng)傷、燒傷、放化療和接受長期傳統(tǒng)的腸外營養(yǎng)時，腸黏膜有可能通透性增高，損害腸屏障功能，導致細菌和內(nèi)毒素移位，激發(fā)炎癥細胞級聯(lián)反應(yīng)而釋放多種細胞因子，并可導致活性氧自由基基團產(chǎn)生，引起全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)，進一步可能發(fā)展成多器官功能障礙綜合征(MODS)，故認為腸道既是MODS發(fā)生時受損的靶器官之一，又在MODS發(fā)生中起著始動器的作用，而腸黏膜屏障損害是其發(fā)生的關(guān)鍵。目前對此尚缺乏非常有效的治療，如何早期診斷和遏制其病理生理進程顯得尤為重要。 內(nèi)毒素是革蘭氏陰性(G~-)菌細胞壁的脂多糖(LPS)成分，類脂A是LPS的“毒力中心”，屬外源性介質(zhì)。內(nèi)毒素血癥時補體系統(tǒng)被過量激活，刺激巨噬細胞、中性粒細胞釋放大量炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子(TNF-α)，白介素(IL-1、6、8)，血小板活化因子(PAF)等，可導致血管內(nèi)皮損害，血小板和白細胞凝集，還可產(chǎn)生細胞毒性，損傷線粒體功能，最終導致全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)。 防御素(defensins)是一類陽離子多肽物質(zhì)，具有空間結(jié)構(gòu)分離的疏水和帶電區(qū)域，這一結(jié)構(gòu)特點允許它們將自身插入微生物富含帶負電離子的磷脂膜中，破壞微生物胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，進而殺滅微生物。研究表明，防御素具有廣譜抗菌活性，能殺滅細菌、真菌甚至一些封套病毒，而且還是先天性防御和獲得性防御之間的重要信號物質(zhì)。 人類和大鼠等的腸道潘氏細胞(Paneth cell)產(chǎn)生的防御素為α-防御素，其中防御素-5(Defensin-5)活性最強，在腸道天然防御中的作用最為突出。潘氏細胞表達人類Defensin-5的轉(zhuǎn)基因小鼠增強了對口服的致命性沙門氏菌的抵抗能力。出血性休克大鼠腸道屏障功能受損，潘氏細胞的Defensin-5 mRNA表達保護性增加。體外研究表明，來源于腸道黏膜的天然免疫物質(zhì)重組人防御素-5(rHD-5)具有抑菌和抗黏附的雙重作用，在防治腸源性感染中具有潛在的臨床應(yīng)用價值。 雙歧桿菌是腸黏膜屏障中生物屏障的主要成分，是人體主要的益生菌之一，參與了宿主的消化、營養(yǎng)、代謝、吸收、免疫及抗感染過程，尤其在維持機體腸黏膜屏障的完整性方面起重要作用。 雙歧桿菌作為腸黏膜的主要生物屏障，能夠通過免疫排斥、免疫清除和免疫調(diào)節(jié)加強胃腸防御的各個防線，發(fā)揮抗感染、抗炎癥和抗腫瘤的作用。目前對其抗菌機制的研究主要為以下三個方面：①產(chǎn)生有機酸，能顯著降低環(huán)境中的pH值，使不耐酸的腐敗菌和致病菌的生長繁殖受到抑制；②產(chǎn)生類似細菌素的蛋白質(zhì)，有一定的殺菌作用；③產(chǎn)生過氧化氫(H_2O_2)，從而激活機體產(chǎn)生過氧化氫酶，抑制和殺滅革蘭陰性菌。 腸道菌群生態(tài)平衡對維持腸黏膜屏障的完整性有重要意義。外源性雙歧桿菌在腸道定植，能拮抗?jié)撛谥虏【倪^度增殖，減少細菌和內(nèi)毒素移位，并能利用腸道谷氨酸合成谷氨酰胺，有利于腸損傷的恢復(fù)。雙歧桿菌可刺激人腸腺上皮細胞β-防御素-2基因的表達，雙歧桿菌分泌型黏附素能抑制LPS和H_2O_2對腸上皮的損害作用，從而保持腸黏膜屏障功能的完整性。 上述研究從多種角度闡述了胃腸功能障礙對機體的危害和機體自身的保護性反應(yīng)以及雙歧桿菌對機體的保護作用，但是對幼年動物內(nèi)毒素損傷時腸道的氧化損傷，細胞間黏附分子-1(ICAM-1)和髓過氧化物酶(MPO)介導的炎癥反應(yīng)以及Defensin-5和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)對腸損傷的保護作用目前尚未見國內(nèi)外文獻報道；雙歧桿菌的腸道保護機制尚有待于更深入的研究。為此，本研究以腹腔注射內(nèi)毒素(LPS)致幼鼠腸損傷為研究對象，應(yīng)用分子生物學、組織化學及病理形態(tài)學的研究方法動態(tài)觀察幼鼠腸損傷的形態(tài)學演變過程，研究幼鼠血清和回腸組織的氧自由基損傷、炎癥介質(zhì)損傷以及腸道的非特異免疫和IGF-1的保護機制，同時探討外源性雙歧桿菌對回腸組織的保護機制，為臨床上預(yù)防胃腸功能障礙患兒發(fā)展為MODS/SIRS提供新的治療手段和理論支持。 材料和方法 一、動物模型 健康18日齡Wistar大鼠隨機分為3組，對照組(C組)腹腔注射生理鹽水(1ml/kg)，模型組(E組)腹腔注射內(nèi)毒素(LPS，5mg/kg，用生理鹽水配成5mg/ml)；治療組(T組)注射LPS前1周給予雙歧桿菌混懸液(2.0×10~9CFU/ml)灌胃，每次0.5ml，每日2次，直至實驗結(jié)束。要補充實驗過程中死亡動物，以達到所設(shè)定的標本數(shù)(每組每個時間點8只)。 二、實驗標本采集及處理 分別于腹腔注射內(nèi)毒素或生理鹽水后2、6、12、24和72h斷頭處死動物，按以下方法留取和保存血清和回腸組織。 1、斷頭取血，離心(3500 r/min)15min，取血清-20℃保存，用于組織化學測定。 2、冰生理鹽水沖洗腸腔內(nèi)容物后，留取距回盲部2-3cm處回腸0.5-1cm，置于0.1mol/L PBS配置的4％多聚甲醛溶液中固定，用于H-E染色后觀察組織病理學改變和免疫組織化學研究。 3、留取距回盲部3.4cm處回腸2.3cm，置于去RNA酶的Eppendorf管中，放入液氮后轉(zhuǎn)移至-80℃冰箱中，用于提取總RNA后進行RT-PCR研究。 4、余下近回盲部回腸用濾紙吸干水分后，稱重，用生理鹽水或勻漿介質(zhì)制成5％組織勻漿，離心(3000r/min)10min，留上清-20℃保存，用于組織化學測定。 三、實驗方法及檢測指標 (一)回腸形態(tài)學研究 1、大體觀察 觀察腹腔注射LPS或生理鹽水后各組動物的反應(yīng)情況；各組動物于各時間點處死后，剖開腹腔，觀察腸管顏色、有無水腫、出血及擴張。 2、光鏡觀察 固定后的回腸組織常規(guī)脫水，石蠟包埋，做4-5μm連續(xù)切片，常規(guī)蘇木精-伊紅(H-E)染色，光鏡下觀察腸組織形態(tài)學改變。 (二)組織化學方法 檢測血清和回腸組織SOD、MDA和MPO含量。 (三)免疫組織化學方法 檢測回腸組織胰島素樣生長因子(IGF-1)和細胞間黏附分子-1(ICAM-1)蛋白質(zhì)表達。 (四) RT-PCR法 檢測回腸防御素-5(Defensin-5)、IGF-1和ICAM-1 mRNA表達。 四、統(tǒng)計學分析 采用SPSS10.0統(tǒng)計軟件，計量資料結(jié)果以均值±標準差((?)±SD)表示，組間比較采用t檢驗法，P＜0.05提示差異有顯著性意義。 結(jié)果 一、各實驗組幼鼠回腸組織病理形態(tài)學改變 (一)大體改變 動物實驗中可見注射LPS后幼鼠出現(xiàn)懶動、萎靡、食欲下降，1-2h出現(xiàn)腹脹、腹瀉，6-12h時上述癥狀加重，同時出現(xiàn)呼吸急促，口唇青紫，少動，體毛凌亂、少光澤，嚴重者抽搐，四肢青紫，周身涼，甚至死亡。存活者24h時上述癥狀部分緩解，72h基本恢復(fù)正常；提前給予雙歧桿菌菌懸液灌胃的幼鼠癥狀較模型組輕，且恢復(fù)快。動物處死后，剖開腹腔可見對照組幼鼠腸管有光澤，顏色正常(淡黃色)；LPS組可見胃潴留明顯，腸壁及腸系膜充血，腸管擴張、水腫，腸腔滲出物增多，嚴重者見腸壁點、片狀出血，以6h組表現(xiàn)明顯；雙歧桿菌組幼鼠腸管所見較LPS組減輕。 (二) H-E染色后光鏡下變化 對照組小腸絨毛完整；內(nèi)毒素組腹腔注射LPS后2h無明顯異常，6h可見小腸絨毛腺體脫落、缺失，紋狀緣變薄或缺失，腸絨毛高矮不一，密度減低，固有層毛細血管充血，炎細胞浸潤，12h部分腸絨毛上皮細胞開始修復(fù)，24h修復(fù)明顯，72h基本正常；雙歧桿菌組腹腔注射LPS后2h未見明顯異常，6h時可見小腸絨毛損傷，但是部分絨毛上皮細胞有修復(fù)，部分腸管杯狀細胞分泌亢進，12h修復(fù)明顯，，24h基本修復(fù)或正常，72h修復(fù)完全或正常。 二、各實驗組幼鼠血清和回腸組織SOD、MDA及MPO含量的變化 (一)血清和回腸組織SOD活性變化 LPS組血清SOD活性在6h、12h和24h與對照組比較有顯著降低(P＜0.05)，雙歧桿菌組SOD活性在2h、6h、12h及24h與LPS組比較有顯著升高(P＜0.05)。 LPS組回腸組織SOD活性在6h、12h和24h與對照組比較有顯著降低(P＜0.05)，雙歧桿菌組SOD活性在6h和12h與LPS組比較有顯著升高(P＜0.05)。 (二)血清和回腸組織MDA含量變化 LPS組血清MDA含量在6h、12h和24h與對照組比較有顯著增加(P＜0.05)，雙歧桿菌組MDA含量在6h、12h及24h與LPS組比較有顯著下降(P＜0.05)。 LPS組回腸組織MDA含量在6h、12h和24h與對照組比較有顯著增加(P＜0.05)，雙歧桿菌組MDA含量在12h和24h與LPS組比較有顯著降低(P＜0.05)。 (三)血清和回腸組織MPO含量變化 LPS組血清MPO含量在6h、12h和24h與對照組比較有顯著增加(P＜0.05)，雙歧桿菌組MPO含量在6h和12h與LPS組比較有顯著降低(P＜0.05) LPS組回腸組織MPO含量在2h、6h和12h與對照組比較有顯著增加(P＜0.05)，雙歧桿菌組MPO含量在6h和12h與LPS組比較有顯著下降(P＜0.05) 三、各實驗組幼鼠回腸組織Defensin-5、IGF-1和ICAM-1的分子生物學變化 (一)回腸組織Defensin-5 mRNA的表達 對照組回腸有少量Defensin-5 mRNA的表達，而模型組在LPS注射后2h表達明顯增加，6h達高峰，以后各時間點的表達逐漸下降，在2h、6h及12h與對照組有顯著性差異(P＜0.05)；雙歧桿菌組Defensin-5的表達在LPS注射后2h較模型組下降，6h、12h及24h下降明顯(P＜0.05)。雙歧桿菌組與對照組比較，在2h和6h均比對照組增加，其中在2h差異明顯(P＜0.05)，以后逐漸下降至正常。 (二)回腸組織IGF-1蛋白和mRNA表達 1、回腸組織IGF-1蛋白表達 對照組各個時間點均有一定的IGF-1表達，表現(xiàn)為腸黏膜隱窩及上皮細胞較多量棕褐色顆粒；內(nèi)毒素組IGF-1表達較對照組在各個時間點均減少，以12、24和72h為著(P＜0.05)，雙歧桿菌治療組IGF-1表達在6h開始較內(nèi)毒素組增加，以12、24和72h為著(P＜0.05)，雙歧桿菌組在6、12和24h表達較對照組增多，但無統(tǒng)計學上意義。 2、回腸組織IGF-1 mRNA的表達 對照組各時間點回腸有較多量的IGF-1 mRNA表達；內(nèi)毒素組回腸IGF-1mRNA表達較對照組減少，以6、12、24和72h為著(P＜0.05)；雙歧桿菌治療組回腸IGF-1mRNA表達從6h以后較內(nèi)毒素組增加明顯(P＜0.05)，其中12和24h較對照組增加，但沒有統(tǒng)計學上意義。 (三)回腸組織ICAM-1蛋白和mRNA表達 1、回腸組織ICAM-1蛋白表達 回腸ICAM-1的免疫組織化學染色結(jié)果顯示：對照組小腸黏膜間質(zhì)可見少量棕黃色顆粒，模型組小腸黏膜間質(zhì)均有棕黃色顆粒，以6h為著，免疫組織化學平均光密度值在6h、12h、24h和72h均較對照組有顯著性差異(P＜0.01)，雙歧桿菌組小腸黏膜間質(zhì)棕黃色顆粒與模型組比較先增加而后逐漸減少，在6h和12h光密度值較模型組增加(P＜0.01)，以后逐漸下降，在72h低于模型組(P＜0.01)，而與對照組則無顯著性差異。 2、回腸組織ICAM-1 mRNA的表達 對照組回腸有少量ICAM-1 mRNA的表達，而模型組在LPS作用2h后表達明顯增加(P＜0.01)，以后各時間點與對照組無顯著性差異；雙歧桿菌組在注射LPS 2h較模型組表達下降(P＜0.01)而與對照組無顯著性差異，在6h和12h表達較模型組明顯增加(P＜0.01)，24h下降明顯，與對照組和模型組比較均有顯著性差異(P＜0.01)，72h回升至正常。 結(jié)論 1．、雙歧桿菌能減輕內(nèi)毒素損傷幼鼠的回腸組織病理學改變，并能促進組織損傷的修復(fù)。 2、內(nèi)毒素損傷幼鼠血清和回腸組織SOD活性降低、MDA含量增加，雙歧桿菌能增加SOD活性，同時降低MDA含量，表明雙歧桿菌能通過抑制脂質(zhì)過氧化損傷而對幼鼠有一定的保護作用。 3、內(nèi)毒素損傷幼鼠血清和回腸MPO含量增加，同時回腸組織ICAM-1蛋白質(zhì)和mRNA表達增加，外源性給予雙歧桿菌能降低內(nèi)毒素組MPO和ICAM-1的增加，表明雙歧桿菌能通過抑制大鼠體內(nèi)的MPO含量和ICAM-1的表達而保護腸道。 4、內(nèi)毒素損傷幼鼠回腸組織IGF-1表達降低，外源性雙歧桿菌能抑制IGF-1的表達降低，雙歧桿菌可能通過抑制局部炎癥反應(yīng)從而提高IGF-1表達而保護腸道。 5、內(nèi)毒素損傷幼鼠回腸組織Defensin-5 mRNA表達增加，給予外源性雙歧桿菌后Defensin-5 mRNA的表達沒有繼續(xù)增加，反而表達下降，而腸道的炎性損傷卻在逐漸緩解，表明雙歧桿菌能保護腸道，但不是通過增加腸道Defensin-5的分泌的途徑。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：中國醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2007
【分類號】：R371;R725.7

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本文編號：1362581