發(fā)布時間：2017-12-28 13:07

  本文關(guān)鍵詞：EBV病毒LMP1通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上調(diào)鼻咽癌細(xì)胞Ig kappa輕鏈表達(dá)的分子機(jī)制　出處：《中南大學(xué)》2007年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】： 我們的前期工作從中國人鼻咽癌細(xì)胞株CNE2的基因組DNA文庫中克隆了一個具有細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化功能的基因Tx。將該基因轉(zhuǎn)染小鼠上皮細(xì)胞系JB6，可使JB6細(xì)胞在軟瓊脂形成集落，且能使裸鼠成瘤。DNA測序及生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)Tx基因包含人類免疫球蛋白(Immunoglobulin，Ig)kappa輕鏈基因片段C區(qū)(constant region)、J區(qū)(joining region)，但未發(fā)現(xiàn)V區(qū)(vauriable region)。與正常的Ig kappa基因的JC區(qū)基因片段相比較，發(fā)現(xiàn)Tx基因與之同源性高達(dá)99％，因此推測Tx基因是一異常的人Ig kappa輕鏈基因。 經(jīng)典免疫學(xué)理論認(rèn)為正常機(jī)體中只有B淋巴細(xì)胞才能表達(dá)免疫球蛋白，其它正常的體細(xì)胞，包括上皮細(xì)胞是不表達(dá)免疫球蛋白的。然而以Tx基因為線索，我們采用免疫組化和Northern Blotting等策略發(fā)現(xiàn)上皮來源的腫瘤細(xì)胞包括MCF-7(人乳腺癌細(xì)胞系)、MGC(人胃癌細(xì)胞系)、SW480(結(jié)腸癌細(xì)胞系)、HeLa(人宮頸癌細(xì)胞系)、鼻咽癌細(xì)胞系及鼻咽癌組織表達(dá)Ig kappa恒定區(qū)蛋白及mRNA，并通過原位雜交發(fā)現(xiàn)Ig kappa表達(dá)與宮頸組織癌變的階段性密切相關(guān)。同時，我們在正常人群和鼻咽癌病人人群中證實了Ig kappa基因上的SNP3、SNP4、SNP5和SNP6四個SNP位點，其中連鎖的SNP4-SNP3基因型中的雜合型AT-GC可能是鼻咽癌患病的遺傳風(fēng)險因素。 對Tx基因表達(dá)的初步研究表明該基因在鼻咽癌細(xì)胞株低表達(dá)，而在EB病毒陽性的B95-8及Raji細(xì)胞中Tx基因表達(dá)強(qiáng)烈。此外，Western印跡分析表明整合了LMP1的鼻咽癌細(xì)胞系CNE1-LMP1中Ig kappa輕鏈明顯強(qiáng)于CNE1細(xì)胞的表達(dá)水平。這些現(xiàn)象啟發(fā)我們思考LMP1在上調(diào)鼻咽癌細(xì)胞表達(dá)Ig kappa輕鏈中所發(fā)揮的作用，并促使我們利用鼻咽癌細(xì)胞系為實驗?zāi)Ｐ停瑥男盘杺鲗?dǎo)角度對這一異�，F(xiàn)象發(fā)生的分子機(jī)制進(jìn)行較為系統(tǒng)地探索性研究，旨在為揭示非淋巴細(xì)胞系的其它上皮性腫瘤細(xì)胞表達(dá)免疫球蛋白分子機(jī)制提供有意義的啟示和基礎(chǔ)。 1．LMP1上調(diào)鼻咽癌細(xì)胞Ig kappa輕鏈表達(dá) 首先，以四環(huán)素衍生物強(qiáng)力霉素Dox劑量誘導(dǎo)LMP1表達(dá)的細(xì)胞系Tet-on-LMP1 HNE2及穩(wěn)定轉(zhuǎn)染LMP1的鼻咽癌細(xì)胞HNE2-LMP1為基本模型，采用不同劑量Dox誘導(dǎo)LMP1表達(dá)后驗證鼻咽癌細(xì)胞Ig kappa輕鏈的表達(dá)。Tet-on-LMP1-HNE2細(xì)胞用0，0.06，0.6，6.0μg／ml的Dox誘導(dǎo)LMP1表達(dá)后，PT-PCR分析其Ig kappa輕鏈保守的恒定區(qū)C區(qū)mRNA表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Ig kappa輕鏈恒定區(qū)mRNA隨LMP1誘導(dǎo)表達(dá)增加而增加；Western Blotting結(jié)果表明，隨著Dox誘導(dǎo)劑量增加，LMP1表達(dá)劑量依賴性增加，同時Ig kappa輕鏈蛋白水平也呈相應(yīng)程度地增強(qiáng)。Dox誘導(dǎo)后進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)kappa輕鏈蛋白染色，，F(xiàn)ACS結(jié)果表明，隨著Dox劑量增加，Ig kappa輕鏈特異性平均熒光強(qiáng)度也以同樣的趨勢增加。 然后，采用特異性靶向LMP1的脫氧核酶阻斷LMP1表達(dá)的策略驗證鼻咽癌細(xì)胞表達(dá)Ig kappa輕鏈。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，特異性靶向LMP1的脫氧核酶DZ1抑制HNE2-LMP1鼻咽癌細(xì)胞LMP1表達(dá)后明顯降低Ig kappa輕鏈蛋白水平，而對LMP1陰性鼻咽癌細(xì)胞HNE2中Ig kappa輕鏈含量無明顯影響。通過正、反兩方面實驗證實鼻咽癌細(xì)胞的確表達(dá)Ig kappa輕鏈mRNA及蛋白，并且LMP1能夠上調(diào)鼻咽癌細(xì)胞Ig kappa輕鏈mRNA及蛋白水平。 2．LMP1通過活化NFκB，AP-1信號通路上調(diào)鼻咽癌細(xì)胞Ig kappa輕鏈 生物信息學(xué)預(yù)測發(fā)現(xiàn)異常人Ig kappa輕鏈基因包含了NF-κB和AP-1這兩個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點。NF-κB位點位于增強(qiáng)子(Enhancer)中；AP-1位點位于增強(qiáng)子之后的J-C內(nèi)含子區(qū)，推測這兩個轉(zhuǎn)錄因子都有可能作用于增強(qiáng)子，從而調(diào)節(jié)Ig kappa輕鏈基因表達(dá)。 在驗證LMP1從mRNA轉(zhuǎn)錄水平及蛋白質(zhì)水平上調(diào)鼻咽癌細(xì)胞Ig kappa輕鏈的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究參與此事件的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。研究表明，Ig kappa基因Jκ-Cκ區(qū)域之間的NF-κB結(jié)合位點對B細(xì)胞Ig kappa表達(dá)十分重要，其下游AP-1結(jié)合位點對B細(xì)胞Ig kappa表達(dá)也起一定作用，而在LMP1激活的多條信號通路中，NF-kB及AP-1被認(rèn)為是最重要信號通路，其活化可導(dǎo)致大多數(shù)LMP1下游靶基因的過表達(dá)。因此，我們提出鼻咽癌細(xì)胞異位表達(dá)Ig是否與LMP1異�；罨疦F-kB及AP-1信號通路相關(guān)。 首先采用NF-κB抑制劑Bay11-7082、JNK抑制劑SP600125分別處理HNE2及HNE2-LMP1鼻咽癌細(xì)胞，Western Blotting分析兩條通路不同層面效應(yīng)分子的變化，結(jié)果顯示，Bay11-7082劑量依賴性地抑制LMP1誘導(dǎo)的IκBα磷酸化及IκBα蛋白的降解，SP600125劑量依賴性地抑制LMP1誘導(dǎo)的JNK的磷酸化，對JNK的總蛋白表達(dá)無明顯影響，Western Blotting及FACS結(jié)果顯示兩種抑制劑均劑量依賴性地降低Ig kappa蛋白表達(dá)及Ig kappa特異性平均熒光強(qiáng)度。 我們前期工作表明IκBα顯性負(fù)性突變體DNMIκBα和c-Jun顯性負(fù)性突變體TAM67可以有效地抑制LMP1所誘導(dǎo)的NF-κB和AP-1信號傳導(dǎo)通路活化。通過Western Blotting及FACS技術(shù)分析穩(wěn)定表達(dá)DNMIκBα的鼻咽癌細(xì)胞系HNE2-LMP1-DNMIκBα及穩(wěn)定表達(dá)TAM67的鼻咽癌細(xì)胞系HNE2-LMP1-TAM67中Ig kappa輕鏈含量，發(fā)現(xiàn)與親本細(xì)胞相比，Ig kappa輕鏈蛋白及Ig kappa特異性平均熒光強(qiáng)度在兩株穩(wěn)定轉(zhuǎn)染突變體細(xì)胞中明顯降低。證實LMP1通過活化NF-κB、AP-1信號傳導(dǎo)通路上調(diào)鼻咽癌細(xì)胞Ig kappa輕鏈表達(dá)。 3．LMP1通過NF-κB和AP-1信號通路上調(diào)Ig kappa輕鏈基因內(nèi)含子增強(qiáng)子iEκ活性 基因的表達(dá)調(diào)控需要順式作用元件與反式作用因子共同參與。在明確轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、AP-1通過NF-κB、AP-1信號傳導(dǎo)通路參與LMP1上調(diào)鼻咽癌細(xì)胞Ig kappa輕鏈表達(dá)基礎(chǔ)上，我們期望進(jìn)一步明確與轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、AP-1相互作用的順式作用元件。在B細(xì)胞中，Ig kappa基因表達(dá)的必需條件之一是增強(qiáng)子活化。Ig kappa輕鏈內(nèi)含子增強(qiáng)子內(nèi)存在NF-κB結(jié)合位點，其下游為AP-1結(jié)合位點，LMP1是否通過NF-κB、AP-1信號介導(dǎo)活化內(nèi)含子增強(qiáng)子而上調(diào)鼻咽癌細(xì)胞Ig kappa輕鏈表達(dá)? 因此，我們將包含完整iEκ(含κB位點)及AP-1位點的Ig kappa基因組DNA克隆到由SV40啟動子驅(qū)動不含任何增強(qiáng)子元件的熒光素酶報告基因pGL3-promoter載體質(zhì)粒上，通過熒光素酶強(qiáng)度反映iEκ增強(qiáng)子活性。我們首先構(gòu)建了報道基因質(zhì)粒pwt575。通過Luciferase報道基因分析發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染pwt575后，LMP1陰性的HNE2細(xì)胞熒光素酶活性增加～5倍，而HNE2-LMP1細(xì)胞增加～35倍，表明iEκ增強(qiáng)子在表達(dá)免疫球蛋白的鼻咽癌細(xì)胞中功能性活化，在LMP1陰性鼻咽癌細(xì)胞中活性較低，在LMP1陽性鼻咽癌細(xì)胞HNE2-LMP1中活性顯著增高，呈現(xiàn)的活性狀態(tài)與Ig kappa輕鏈蛋白在這兩株細(xì)胞中的表達(dá)水平相吻合。因此認(rèn)為，增強(qiáng)子活化是鼻咽癌細(xì)胞表達(dá)Ig kappa輕鏈的重要分子機(jī)制。 為進(jìn)一步確定NF-κB和AP-1信號通路是否參與LMP1上調(diào)鼻咽癌細(xì)胞的iEκ活性，在野生型pwt575質(zhì)�；A(chǔ)上，利用基于重疊延伸PCR(overlap extension PCR)體外定點突變技術(shù)將pwt575質(zhì)粒中的κB位點突變構(gòu)建pmt575．κB質(zhì)粒，將AP-1位點突變構(gòu)建pmt575．AP-1質(zhì)粒，將κB和AP-1位點同時突變構(gòu)建pmt575．κB．AP-1質(zhì)粒，將四種質(zhì)粒分別轉(zhuǎn)染HNE2和HNE2-MP1鼻咽癌細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染pwt575后，HNE2細(xì)胞熒光素酶活性增加～6倍，而HNE2-LMP1細(xì)胞熒光素酶活性增加～160倍，說明LMP1能夠明顯上調(diào)iE_κ活性。HNE2-LMP1細(xì)胞轉(zhuǎn)染κB位點突變的pmt575．κB質(zhì)粒后，熒光素酶活性增加幅度由～160倍降低到～70倍；轉(zhuǎn)染AP-1位點突變的pmt575．AP-1質(zhì)粒后，增加幅度由～160倍降低到～90倍；轉(zhuǎn)染κB位點和AP-1位點同時突變的pmt575．κB．AP-1質(zhì)粒后，增加幅度由～160倍降低到～87倍；說明Ig kappa輕鏈基因中κB和AP-1位點在LMP1活化鼻咽癌細(xì)胞Ig kappa內(nèi)含子增強(qiáng)子事件中起重要作用，并且κB位點對iE_κ增強(qiáng)子活性的影響作用略高于AP-1位點，提示NF-κB信號通路在LMP1上調(diào)鼻咽癌細(xì)胞Ig kappa輕鏈表達(dá)中起主導(dǎo)作用。κB和AP-1位點同時突變并未進(jìn)一步降低iE_κ活性，表明介導(dǎo)LMP1對iE_κ調(diào)控的NF-κB和AP-1兩條信號通路之間不具協(xié)同效應(yīng)。 此外，將pwt575報道基因質(zhì)粒轉(zhuǎn)染HNE2和HNE2-LMP1鼻咽癌細(xì)胞后分別用20μm NF-κB抑制劑Bay11-7082、JNK抑制劑SP600125處理12小時，發(fā)現(xiàn)LMP1誘導(dǎo)的pwt575報道基因活性顯著降低。將pwt575質(zhì)粒轉(zhuǎn)染HNE2-LMP1-DNMIκBα及HNE2-LMP1-TAM67鼻咽癌細(xì)胞，其報道基因活性在這兩株穩(wěn)定表達(dá)突變體細(xì)胞中顯著低于其親本細(xì)胞HNE2-LMP1。通過幾方面實驗證實NF-κB、AP-1信號傳導(dǎo)通路參與了LMP1對iEκ增強(qiáng)子活性增強(qiáng)作用。 在明確轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和AP-1參與激活的順式調(diào)控元件為iEκ增強(qiáng)子基礎(chǔ)上，根據(jù)人Ig kappa基因iEκ的NF-κB位點序列及下游AP-1位點序列及構(gòu)建突變質(zhì)粒的突變序列分別合成生物素標(biāo)記的野生型和突變型NF-κB、AP-1寡核苷酸探針。利用EMSA和Supershift-EMSA方法進(jìn)一步分析其與Ig kappa基因相應(yīng)DNA的結(jié)合能力及這兩個二聚體轉(zhuǎn)錄因子的亞單位組成。結(jié)果表明，HNE2-LMP1細(xì)胞核蛋白與Ig kappa基因中κB DNA結(jié)合能力明顯高于HNE2細(xì)胞。穩(wěn)定表達(dá)IκBα顯性負(fù)性突變體的鼻咽癌細(xì)胞系HNE2-LMP1-DMNIκB其核蛋白結(jié)合Ig kappa基因κB DNA能力與親本細(xì)胞HNE2-LMP1相比明顯降低。20μm Bay11-7082處理HNE2-LMP1細(xì)胞12小時后，其核蛋白與Ig kappa基因κB DNA結(jié)合能力明顯降低。而生物素標(biāo)記突變型NF-κB DNA探針完全不能與上述細(xì)胞核蛋白結(jié)合。Supershift結(jié)果表明直接結(jié)合到Ig kappa基因內(nèi)含子增強(qiáng)子上的NF-κB亞單位包括p65和p52。 類似地，HNE2-LMP1細(xì)胞核蛋白與Ig kappa基因中AP-1 DNA結(jié)合能力明顯高與HNE2細(xì)胞。穩(wěn)定表達(dá)c-Jun顯性負(fù)性突變體的鼻咽癌細(xì)胞系HNE2-LMP1-TAM67其核蛋白結(jié)合Ig kappa基因AP-1 DNA的能力與親本細(xì)胞HNE2-LMP1相比明顯降低。20μm SP600125處理HNE2-LMP1細(xì)胞12小時后，其核蛋白與Ig kappa基因中AP-1 DNA結(jié)合能力明顯降低。而生物素標(biāo)記突變型AP-1 DNA探針完全不能與上述細(xì)胞核蛋白結(jié)合。Supershift結(jié)果表明結(jié)合到Ig kappa基因AP-1位點的轉(zhuǎn)錄因子包括c-Jun和c-Fos。 4．LMP1通過ERK信號通路介導(dǎo)，調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子Ets-1磷酸化活化靶向3’Eκ從而上調(diào)Ig kappa輕鏈表達(dá) 除內(nèi)含子增強(qiáng)子(iEκ)外，調(diào)節(jié)Ig kappa輕鏈基因表達(dá)另一個重要增強(qiáng)子元件是位于Cκ基因片段下游的3’端增強(qiáng)子(3’Eκ)。生物信息學(xué)分析及相關(guān)文獻(xiàn)報道表明，3’Eκ上存在轉(zhuǎn)錄因子PU．1及Ets相關(guān)蛋白一致性結(jié)合位點，基于EBV-LMP1在鼻咽癌細(xì)胞中可通過ERK介導(dǎo)Ets-1磷酸化活化的前期工作基礎(chǔ)，我們推測可能存在LMP1—ERK／MAPK—Ets這樣一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在調(diào)控Ig kappa輕鏈表達(dá)中起一定作用。 利用ERK特異性抑制劑PD98059阻斷ERK的活性，通過IP-Western Blotting及Western Blotting檢測Ets-1磷酸化水平及Ig kappa表達(dá)量變化，結(jié)果表明PD98059能劑量依賴性地抑制LMP1誘導(dǎo)的ERK磷酸化、抑制LMP1上調(diào)的轉(zhuǎn)錄因子Ets-1磷酸化及Ig kappa輕鏈表達(dá)。證實LMP1通過ERK信號通路介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子Ets-1磷酸化活化上調(diào)Ig kappa輕鏈表達(dá)。 為進(jìn)一步確定LMP1通過ERK信號通路的介導(dǎo)上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Ets-1磷酸化及Ig kappa輕鏈表達(dá)與3’E_κ增強(qiáng)子相關(guān)。根據(jù)人kappa基因3’E_κ上PU位點序列及將PU核心序列突變分別合成生物素標(biāo)記的野生型和突變型PU探針，通過Supershift-EMSA分析，在鼻咽癌細(xì)胞中，結(jié)合到Ig kappa基因PU位點的轉(zhuǎn)錄因子為Ets-1而非B細(xì)胞中的PU．1，提示鼻咽癌細(xì)胞Ig kappa基因3’端增強(qiáng)子活化機(jī)制與B細(xì)胞不完全相同。通過EMSA分析，我們發(fā)現(xiàn)LMP1表達(dá)顯著增強(qiáng)鼻咽癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子Ets-1與Ig kappa基因PU序列的結(jié)合能力。50μm PD98059完全抑制了LMP1誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子Ets-1與Ig kappa基因PU序列的結(jié)合，生物素標(biāo)記突變型PU DNA探針完全不能與上述細(xì)胞核蛋白結(jié)合形成Ets-1-DNA復(fù)合物。證實LMP1可通過活化ERK信號通路促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子Ets-1與3’Eκ增強(qiáng)子中PU位點結(jié)合進(jìn)而上調(diào)鼻咽癌細(xì)胞中Ig kappa輕鏈表達(dá)。 利用本實驗室對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)積累的研究優(yōu)勢，我們從外界致病因素EBV-LMP1對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常調(diào)控為切入點，以鼻咽癌細(xì)胞為模型，研究上皮性腫瘤異常表達(dá)Ig的分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)病毒編碼的瘤蛋白LMP1介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子異常激活在上調(diào)鼻咽癌細(xì)胞Ig kappa表達(dá)中具有重要意義，并創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)表達(dá)Ig的鼻咽癌細(xì)胞的kappa內(nèi)含子增強(qiáng)子iEκ具有功能活性，其活性受到LMP1調(diào)控。通過實驗確定了LMP1活化的三條主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、三個主要的轉(zhuǎn)錄因子及受LMP1調(diào)控的iEκ和3’Eκ這兩個順式增強(qiáng)子元件，證實LMP1經(jīng)NF-κB、JNK／MAPK、ERK／MAPK信號通路介導(dǎo)，分別促進(jìn)活化的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、AP-1、Ets-1與與Ig kappa基因的相應(yīng)位點結(jié)合，從而上調(diào)鼻咽癌細(xì)胞Ig kappa輕鏈表達(dá)。此外發(fā)現(xiàn)LMP1通過ERK信號通路調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子Ets-1靶向3’Eκ而上調(diào)鼻咽癌細(xì)胞Ig kappa輕鏈表達(dá)的機(jī)制與B細(xì)胞通過轉(zhuǎn)錄因子PU．1活化3’Eκ的機(jī)制不完全相同。 通過本課題的研究，我們對鼻咽癌細(xì)胞異位表達(dá)免疫球蛋白的分子機(jī)制有了新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，所獲得的原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)加深了我們對上皮性腫瘤細(xì)胞表達(dá)免疫球蛋白這一現(xiàn)象的理解。由于其它致瘤病毒編碼的瘤蛋白，如：HBV的X蛋白、HPV的E6和E7蛋白，能夠激活NF-κB、AP-1、ERK等信號傳導(dǎo)通路，因此其有可能通過類似于EBV-LMP1的分子機(jī)制調(diào)控上皮性腫瘤中Ig kappa輕鏈表達(dá)，這對于建立致瘤病毒與上皮性腫瘤異常表達(dá)Ig之間的聯(lián)系、為揭示非淋巴細(xì)胞系的其它上皮性腫瘤細(xì)胞表達(dá)免疫球蛋白分子機(jī)制提供了新的啟示與思考。對經(jīng)典免疫學(xué)關(guān)于免疫球蛋白表達(dá)理論將是一個重要補(bǔ)充。并為從一個新的角度了解腫瘤這一復(fù)雜性狀疾病提供理論證據(jù)。
[Abstract]:In our previous work, a gene Tx with cell malignant transformation function was cloned from the genomic DNA Library of the Chinese nasopharyngeal carcinoma cell line CNE2. The gene transfected into mouse epithelial cell line JB6 could make JB6 cells form colony in soft agar and make nude mice into tumor. DNA sequencing and bioinformatics analysis showed that Tx gene contained human Immunoglobulin (Ig) kappa light chain gene fragment C region (constant region), J region (joining region), but no J area was found. Compared with the normal JC gene fragment of Ig kappa gene, we found that the Tx gene was 99% homology with it, so we speculated that Tx gene is an abnormal human Ig kappa light chain gene.
【學(xué)位授予單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類號】：R373;R739.63

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1346093