本文關(guān)鍵詞：穿行于雙重話(huà)語(yǔ)角色之間——徐坤小說(shuō)話(huà)語(yǔ)特征論析，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】腸道病毒71型(enterovirus71,EV71)是引起手足口病(hand,foot,andmouthdisease,HFMD)和導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的常見(jiàn)病原體,主要流行于亞太地區(qū)。嬰幼兒感染EV71引起的HFMD可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥,包括心肌炎、急性弛緩性麻痹、無(wú)菌性腦膜炎、腦干腦炎、神經(jīng)源性肺水腫甚至死亡。然而重癥EV71感染致病機(jī)制仍未明確闡明。目的本研究目的是通過(guò)病毒和宿主兩方面研究EV71病毒導(dǎo)致患者罹患重癥機(jī)制。主要通過(guò)對(duì)輕癥和重癥小鼠模型的建立以及比較研究,從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型方面對(duì)重癥發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探討；通過(guò)對(duì)輕癥和重癥病人血清差異蛋白分析,探索與重癥轉(zhuǎn)歸相關(guān)的早期生物學(xué)因子；以及通過(guò)重癥死亡患者和小鼠模型的比較病理學(xué)研究揭示重癥神經(jīng)性疾病和并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制；從腸道益生菌免疫調(diào)節(jié)的角度出發(fā),初探干酪乳桿菌在EV71感染中的抗損傷和抗感染作用,為進(jìn)一步探討?zhàn)つっ庖叩确矫娴恼{(diào)節(jié)作用提供理論依據(jù)。方法1、通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)比較9株臨床病人分離株在神經(jīng)細(xì)胞系中復(fù)制能力的差異,并對(duì)復(fù)制力有差異的病毒株進(jìn)行全基因組序列分析。2、另外,分別建立小鼠輕癥、重癥模型,并在小鼠模型上對(duì)EV71病毒復(fù)制力、抗原在組織中的分布、血清中細(xì)胞因子濃度差異進(jìn)行比較。3、對(duì)EV71病毒感染小鼠模型和EV71重癥患者開(kāi)展了比較病理學(xué)研究,研究?jī)?nèi)容包括EV71抗原在組織中分布,受體(SCARB2)分布定位以及血腦屏障基本結(jié)構(gòu)變化,以及原位雜交定位組織中的EV71病毒RNA,并對(duì)炎性細(xì)胞的分類(lèi)和分布進(jìn)行了檢測(cè)。4、對(duì)采集到的臨床輕癥、重癥手足口病患者樣本進(jìn)行了比較、分析,并進(jìn)一步用iTRAQ技術(shù)分析輕癥和重癥患者血清中表達(dá)差異蛋白,為找到重癥預(yù)警標(biāo)志物提供數(shù)據(jù)支撐。5、采用重癥EV71小鼠模型對(duì)干酪乳桿菌的抗感染作用進(jìn)行初探,對(duì)組織病變和病毒分布等進(jìn)行檢測(cè)分析,為探討干酪乳桿菌在其中的調(diào)節(jié)機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。結(jié)果1、研究結(jié)果顯示9株EV71毒株都屬于C4基因亞型,都能在人源神經(jīng)細(xì)胞系中復(fù)制。2、輕癥和重癥小鼠模型臨床表現(xiàn)為,重癥組小鼠存活率為71.43%,60%的小鼠出現(xiàn)后肢癱瘓,輕癥組小鼠表現(xiàn)豎毛外無(wú)其他異常反應(yīng)。血清中細(xì)胞因子檢查發(fā)現(xiàn),重癥組感染初期IL-5(6hpi)、IL-13(2dpi)、IL-6、MCP-1、CCL5/RANTES(3dpi)表現(xiàn)明顯上調(diào),感染后期TNF-α(7dpi)表現(xiàn)明顯上調(diào)。3、比較病理學(xué)研究表明EV71感染死亡患者出現(xiàn)嚴(yán)重的腦脊髓炎、肺水腫和壞死性腸炎,EV71病毒和病毒受體SCARB2主要分布子中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和炎性細(xì)胞以及腸上皮細(xì)胞。原位雜交結(jié)果顯示CNS、腸道、肺和扁桃體浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞中EV71病毒RNA反應(yīng)陽(yáng)性,病理檢查可發(fā)現(xiàn)CNS中典型的血管袖套、膠質(zhì)結(jié)節(jié)、嗜神經(jīng)現(xiàn)象。重癥EV71病毒性腦脊髓炎患者的血腦屏障被嚴(yán)重破壞。重癥小鼠模型臨床表現(xiàn)后肢癱瘓,是以大面積壞死性肌炎為主要病理表現(xiàn),全身性肌壞死最終導(dǎo)致呼吸衰竭等并發(fā)癥,致使CNS出現(xiàn)不同程度病變,脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷,間質(zhì)性肺炎等病變。4、通過(guò)比較輕癥和重癥患者臨床數(shù)據(jù)、樣本發(fā)現(xiàn),體溫、血糖、中性粒細(xì)胞比例、CK-MB和LDH血清水平升高是重癥的危險(xiǎn)因素,可能是與患者體內(nèi)過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)有關(guān)。采用iTRAQ技術(shù)和通路分析表明輕癥和重癥患者差異蛋白主要參與免疫應(yīng)答和細(xì)胞凋亡。5、干酪乳桿菌可以降低EV71感染小鼠組織中的病毒載量,減輕組織炎性反應(yīng),腸道局部黏膜病變改善,可能是干酪乳桿菌增強(qiáng)局部黏膜免疫,從而使腸道、肺臟等組織中的病毒載量減少,提高小鼠存活率,有顯著預(yù)防EV71病毒感染的作用,同時(shí)有一定抗EV71病毒感染作用。結(jié)論EV71病毒對(duì)人具有神經(jīng)嗜性,而對(duì)小鼠具有肌嗜性。重癥小鼠模型血清上調(diào)的細(xì)胞因子,包括IL-5、IL-13、IL-6、MCP-1和CCL5/RANTES,可能是潛在的提示重癥預(yù)后的標(biāo)志物。EV71死亡患者病理特征為嚴(yán)重的神經(jīng)損傷伴有炎性細(xì)胞反應(yīng),大量浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞和中性粒細(xì)胞可能與EV71復(fù)制、CNS傳播、神經(jīng)損傷和并發(fā)癥有關(guān)；EV71小鼠模型病理表現(xiàn)主要是壞死性肌炎,是重癥小鼠模型的典型特征,CNS病變尤其是脊髓損傷與肢體癱瘓有一定的關(guān)聯(lián)性。過(guò)強(qiáng)免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致EV71感染的HFMD患者發(fā)生重癥并發(fā)癥甚至出現(xiàn)死亡。干酪乳桿菌可能通過(guò)增強(qiáng)黏膜免疫等作用抗EV71病毒感染,而其具體調(diào)節(jié)機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。本研究通過(guò)對(duì)EV71病毒感染力、輕癥和重癥小鼠模型比較研究、死亡患者和小鼠模型比較病理學(xué)研究以及對(duì)輕癥和重癥患者血清差異蛋白的研究,為闡明EV71病毒感染導(dǎo)致的重癥神經(jīng)致病機(jī)理、診斷和治療提供理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支撐,并為EV71動(dòng)物模型建立提供疾病模型的基礎(chǔ)研究資料。
【作者】于品；
【導(dǎo)師】秦川；
【作者基本信息】北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，病理學(xué)與病理生理學(xué)，2014，博士
【關(guān)鍵詞】腸道病毒71型；手足口��；小鼠；表達(dá)譜；發(fā)病機(jī)理；

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