腫瘤,特別是惡性腫瘤,是危害人類健康的重大疾病之一,其中結(jié)腸癌和乳腺癌分別是男性和女性癌癥患者發(fā)生率和死亡率較高的兩種癌癥。在臨床治療上,腫瘤異質(zhì)性一直是臨床醫(yī)生治療癌癥時(shí)面臨的一個(gè)重大問(wèn)題。大量實(shí)驗(yàn)表明:腫瘤的異質(zhì)性與腫瘤內(nèi)部存在多種不同的癌細(xì)胞表型及細(xì)胞表型之間存在隨機(jī)轉(zhuǎn)換的行為具有密切關(guān)系。因此,研究癌細(xì)胞不同表型之間的隨機(jī)轉(zhuǎn)換的生物學(xué)機(jī)制以及動(dòng)力學(xué)行為已成為生物物理學(xué)的前沿課題之一。本文主要利用隨機(jī)非線性理論以及數(shù)值模擬技術(shù),分別針對(duì)結(jié)腸隱窩中與結(jié)腸癌產(chǎn)生密切相關(guān)的三種細(xì)胞表型的單向轉(zhuǎn)換系統(tǒng)和乳腺腫瘤中三種細(xì)胞表型的雙向轉(zhuǎn)換系統(tǒng)展開(kāi)了細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換的非線性隨機(jī)動(dòng)力學(xué)機(jī)制研究,取得了以下研究成果:（1）基于結(jié)腸隱窩的連續(xù)確定性模型,引入四種反饋機(jī)制（LL,LS,SL,SS）,我們研究了噪聲對(duì)結(jié)腸隱窩中各細(xì)胞種群穩(wěn)態(tài)附近相對(duì)漲落的影響。利用Langevin理論,從理論上推導(dǎo)出系統(tǒng)在穩(wěn)態(tài)附近的Fano因子、協(xié)方差以及敏感性等理論公式;在合理的參數(shù)條件下,對(duì)不同反饋機(jī)制中三種細(xì)胞種群（干細(xì)胞、過(guò)渡細(xì)胞、完全分化細(xì)胞）隨時(shí)間的演化過(guò)程、各穩(wěn)態(tài)值隨凈增長(zhǎng)率的變化規(guī)律及穩(wěn)態(tài)附近的相對(duì)漲落大小進(jìn)... 

【文章來(lái)源】：華中師范大學(xué)湖北省 211工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：119 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

Tomlinson和Bodmer隔室模型示意圖[[45]a

博ｉ學(xué)位論文??＼＾＾ｐ／?ＤＯＣＴＯＲＡＬ?ＤＩＳＳＥＲＴＡＴＩＯＮ??（圖１．６左），其中圖中的Ｘｉ可以表示ＧＡＴＡＫ?ＯＣＴ４或Ｎａｎｏｇ，而Ｘ２表示相對(duì)應(yīng)??的其它三個(gè)基因中另一個(gè)。??根據(jù)這一簡(jiǎn)單的唯象模型，可以寫出一個(gè)與之對(duì)應(yīng)的能夠描述該模型的動(dòng)力學(xué)??ＯＤＥｓ??（１．３２）??ｄｔ?Ｓｎ＋ｘｎ２?１１１?；??＾?＝?＿３５Ｌ?＋?Ｊｉ＾１＿＿ｋｘ?＝?Ｆ?（１．３３）??ｄｔ?Ｓｎ＋ｘｎ２?Ｓｎ?＋?ｘ＾?２??其中Ｊｄ，＆表示相應(yīng)地轉(zhuǎn)錄因子乂１和又２表達(dá)量隨時(shí)間的變化量，ａｉ，?＆表示兩個(gè)??因子的自刺激強(qiáng)度，Ｚｎ，＆分別表示一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子對(duì)另一個(gè)因子的抑制能力，幻，??分別表示兩因子的自身降解速率。參數(shù)Ｓ１為方程中階梯函數(shù)（希爾函數(shù)）轉(zhuǎn)換的??臨界閾值，而《是希爾系數(shù)，代表函數(shù)的變化的陡峭程度�！对酱蟊硎鞠柡瘮�(shù)變??化越陡峭。??一?：ｊ；??ｄ?ｉ??－１?－１．５??Ｘ??圖１．６簡(jiǎn)單的兩基因互抑制調(diào)控模型（左）以及重建的Ｗａｄｄｉｎｇｔｏｎ的表觀遺傳景觀圖（右）??［６２，６３］?〇??考慮細(xì)胞內(nèi)部噪聲的影響，上述確定性常微分方程（１．３２）和（１．３３）可以寫?

四種反饋機(jī)制都可以用來(lái)描述正常狀態(tài)的結(jié)腸隱窩內(nèi)各細(xì)胞種群的動(dòng)力學(xué)行為，即??千細(xì)胞的大小始終很小且三種細(xì)胞表型在不同的初始條件下都可以達(dá)到一個(gè)固定??的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)（圖３．２）。這些結(jié)果表明在描述健康的結(jié)腸隱窩細(xì)胞群體動(dòng)力學(xué)行??為時(shí)，四種可能的反饋機(jī)制都是有效的，無(wú)法區(qū)分哪種反饋機(jī)制更加合理。??下面我們考慮含有隨機(jī)漲落的情況，三種細(xì)胞表型的細(xì)胞數(shù)隨時(shí)間的變化可以??用以下的隨機(jī)動(dòng)力學(xué)方程表示：??＾?＝?（ａｒ３－ａ〇Ｎ０－（ａ２?＋?ｋ〇Ｎ〇?）Ｎ０＋＾０Ｃｔ）?（３．９）??ａｔ?ｌ?＋?ｍ０Ｎ。??＾?＝?（Ａ－?ＡＷ?￣（Ａ?＋７＾ｒ）＾ｉ＋（？２?）Ａｒ°?＋＾＞（／）?（３．１０）??ａｔ?１?＋?ｗ＾?ｌ?＋?ｍＱＮ０??＾＋?＾＋＾?（〇?〇．?ｉｄ??ａｔ?１?＋?ｍｌＮｌ??其中６（０?Ｇ＿?＝?０，ｌ，２．）分別是三種細(xì)胞表型隨機(jī)噪聲項(xiàng)。這里，我們?cè)诖_定性方程??（３．１）?－?（３．３）右邊直接加入一個(gè)隨機(jī)噪聲項(xiàng)用來(lái)表示系統(tǒng)的內(nèi)噪聲，而三個(gè)內(nèi)??噪聲在穩(wěn)態(tài)附近的統(tǒng)計(jì)性質(zhì)可以利用Ｌａｎｇｅｖｉｎ理論的兩個(gè)基本假設(shè)得到［６７］。它們??分別是：??４８??


本文編號(hào)：2902721