【摘要】：結直腸癌具有異質(zhì)性,不同亞型對于治療的反饋和預后有明顯差別,因此有必要對其進行分型進而對各亞型給出不同的治療策略。目前的分子分型方法主要是從表達譜數(shù)據(jù)出發(fā)進行的生物統(tǒng)計研究。但這一方法對于數(shù)據(jù)本身和分析策略敏感,無法保證結果的普適性。其次,本文指出了由于生命過程中無處不在的隨機性,完全由數(shù)據(jù)出發(fā)的統(tǒng)計分析無法處理高噪聲的樣本。本文從表達譜產(chǎn)生機制出發(fā),構造了一個結直腸癌核心分子-細胞相互作用調(diào)控網(wǎng)絡,并且探索了它的非線性動力學性質(zhì)。網(wǎng)絡動力學分析揭示了具有多個吸引域的勢景觀,通過對這些不同吸引域的分子特征分析,發(fā)現(xiàn)這些吸引域既表征了正常腸的特征,也刻畫了多個穩(wěn)健的腫瘤亞型。我們將模型預測結果和浙江大學第二附屬醫(yī)院收集的結直腸癌病例表達譜數(shù)據(jù)對比,驗證了模型的可靠性。結合理論預測和實驗數(shù)據(jù),我們發(fā)現(xiàn)結直腸癌的發(fā)病機理可能涉及胃腸發(fā)育路徑的信號通路以及間葉細胞系分化的相關分子如Stat5、BMP、Runx和Hox轉(zhuǎn)錄家族。
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R735.34
【圖文】：

圖 1- 1 無指導的基因表達譜分析圖。對包括 443 個腸癌樣本和 1459 個基因的表達譜矩陣的聚類分析進行腸癌的分型。[26]Fig.1-1 Unsupervised gene expression analysis of the discovery set of 443 colon cancers. Heatmapof the 1,459 probe sets ordered by subtype.盡管由表達譜出發(fā)進行分型再考察臨床意義這一方法取得了大量的進展，“數(shù)

圖 1-2 三種典型情況下的癌癥內(nèi)源性分子-細胞網(wǎng)絡的勢函數(shù)。網(wǎng)絡中包括健康、癌癥以及其他穩(wěn)定狀態(tài)。這個勢函數(shù)從內(nèi)源性網(wǎng)絡中的非線性相互作用、內(nèi)源性網(wǎng)絡和其他層次調(diào)控的協(xié)作以及噪聲的影響中涌現(xiàn)出來。癌癥的發(fā)生可以被理解為一個從健康態(tài)到癌癥態(tài)的隨機轉(zhuǎn)換，這個轉(zhuǎn)換過程中會經(jīng)過一個過渡態(tài)，或者一組過渡態(tài)。對于網(wǎng)絡動力學的擾動，比如環(huán)境的改變，可能會導致勢函數(shù)形狀的改變，比如從子圖 a 到 b，健康態(tài)從穩(wěn)定狀態(tài)變成亞穩(wěn)態(tài)，導致轉(zhuǎn)換到癌癥狀態(tài)的概率增加。對于癌癥晚期的病人，這個勢函數(shù)可能類似于子圖 c 中的情況，顯示出正常態(tài)已經(jīng)變成一種臨界狀態(tài)甚至不穩(wěn)定狀態(tài)[15, 29]。

圖 1- 3 內(nèi)源性網(wǎng)絡理論建模癌癥的流程圖[29]。Fig.1 3 Flow diagram for endogenous molecular-cellular modeling of cancer.從內(nèi)源性網(wǎng)絡的視角來看，腫瘤異質(zhì)性可以得到明確的解釋。包括正常狀態(tài)與癌癥狀態(tài)都是內(nèi)源性分子間相互作用網(wǎng)絡中自然涌現(xiàn)出的穩(wěn)態(tài)，可能有多個穩(wěn)態(tài)代表著不同生物學意義的癌癥亞型，這就是腫瘤異質(zhì)性的起因。本文第三章和

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本文編號：2800232