本文關(guān)鍵詞：神經(jīng)系腫瘤論文，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。
AG1295和AG1296對(duì)SHG
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本站編輯：admin 日期： 2010-09-09 21:02 點(diǎn)擊：次
【中文摘要】:
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【中文摘要】目的:惡性腦膠質(zhì)瘤的術(shù)后治療是患者生存期延長(zhǎng)的關(guān)鍵,如何提高腫瘤病人的治療效果,增強(qiáng)腫瘤組織的輻射敏感性及正常組織的輻射抗性是當(dāng)前腫瘤放射生物學(xué)及臨床放射治療的熱點(diǎn)問(wèn)題。研究資料表明改變細(xì)胞周期分布可提高細(xì)胞的輻射敏感性同時(shí)顯示腦膠質(zhì)瘤存在血小板源生長(zhǎng)因子受體(platelet derived growth factor receptor, PDGFR)的異常合成和隨之產(chǎn)生的自分泌生長(zhǎng)刺激。PGDFR被激活,繼而活化一系列下游信號(hào)通路并產(chǎn)生眾多的生物效應(yīng),其中有信號(hào)通路和細(xì)胞周期相聯(lián)系。則抑制這一信號(hào)通路可以改變細(xì)胞周期分布從而提高細(xì)胞的輻射敏感性。6,7-二甲基-3-苯基喹噁啉(6,7-dimethyl-3-phenylquinoxaline,AG1295)和6,7-二甲氧基-3-苯基喹噁啉(6,7-dimethoxy-3-phenylquinoxaline,AG1296)是人工合成的PDGFR抑制劑,可以抑制受體活性從而影響下游通路,研究PDGFR的抑制劑可為放射治療膠質(zhì)瘤提供新型的增敏藥。本課題主要研究AG1295、AG1296對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的抑制作用;AG1295、AG1296對(duì)細(xì)胞輻射敏感性的影響;AG1295、AG1296對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞PDGFR mRNA表達(dá)和細(xì)胞周期進(jìn)程的影響;探討AG1295和AG1296通過(guò)抑制PDGFR的下游信號(hào)通路影響腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞SHG-44增殖和增強(qiáng)細(xì)胞輻射敏感性的機(jī)制。方法:采用臺(tái)盼蘭拒染法檢測(cè)AG1295和AG1296對(duì)SHG-44細(xì)胞增殖的影響;細(xì)胞克隆形成法測(cè)定藥物對(duì)細(xì)胞增殖活性變化的影響;利用MTT法研究AG1295/AG1296聯(lián)用60Co-γ線對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞SHG-44存活率影響;RT-PCR檢測(cè)PDGFRα,β的mRNA表達(dá)變化情況;用流式細(xì)胞儀檢測(cè)AG1295/AG1296和60Co-γ線聯(lián)用誘導(dǎo)的SHG-44細(xì)胞周期分布改變;Western blot法分析周期蛋白的表達(dá)變化。結(jié)果:①AG1295和AG1296對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖抑制作用隨著濃度的升高而緩慢增加,AG1295抑制率小于40%;AG1296抑制率小于30%。②AG1295藥物濃度與照射劑量對(duì)SHG-44細(xì)胞克隆存活率的影響存在交互作用(p<0.01);而AG1296不存在與照射的交互作用(p>0.05)。存活曲線呈典型的倒“S”型曲線,在低劑量區(qū)顯示曲線有“肩區(qū)”。在常用臨床照射劑量(1～3Gy)范圍,10μmol/L的AG1295劑量增強(qiáng)比是1.48>1.0,③MTT檢測(cè)分析顯示:1)照射前加藥AG1295和AG1296的D+R組與C組,D組R組相比差異顯著(均p<0.05);照射后加藥D+R組與D組相比差異不明顯(p>0.05)。2)照射后分時(shí)間段檢測(cè),AG1295和AG1296照射后0h,24h抑制作用明顯。④SHG-44細(xì)胞的PDGFRαmRNA表達(dá)量高于PDGFRβmRNA的表達(dá),AG1295抑制PDGFRβ效果顯著,AG1296抑制PDGFRα的效果不明顯。⑤AG1295和AG1296能使SHG-44細(xì)胞周期發(fā)生改變,表現(xiàn):1)AG1295作用的各組中,D+R組G0/G1,G2/M細(xì)胞高于C組,S期細(xì)胞則較C組少,差異顯著(均p<0.05)。2)AG1296作用的各組中,D+R組與C組相比G0/G1差異顯著。⑥AG1295下調(diào)G_1期蛋白cyclinD1和G_2期蛋白cyclinB1的表達(dá);AG1296下調(diào)G_1期蛋白-CyclinD1和上調(diào)G_2期蛋白cyclinB1的表達(dá)。結(jié)論:1)AG1295和AG1296對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞SHG-44是低細(xì)胞毒性的藥物。2)在常用臨床照射劑量(1～3Gy)范圍內(nèi),10μmol/L AG1295有更好的輻射增敏效果。3)AG1295對(duì)腦膠質(zhì)瘤SHG-44細(xì)胞在照射前加藥具有一定的輻射增敏作用;AG1296照射前后加藥對(duì)SHG-44增殖抑制有差別。4)RT-PCR檢測(cè)分析結(jié)果顯示,AG1295對(duì)PDGFRβmRNA表達(dá)有明顯的抑制作用,說(shuō)明AG1295作用的靶點(diǎn)是PDGFRβ,抑制作用隨時(shí)間變化而變化的不明顯。AG1296對(duì)PDGFRαmRNA的表達(dá)的抑制作用隨時(shí)間推移而減弱,有時(shí)間依賴(lài)性。5)流式細(xì)胞術(shù)分析表明,AG1295導(dǎo)致細(xì)胞周期發(fā)生改變,細(xì)胞周期在照射前被阻滯在輻射敏感的G1和G_2期。AG1296主要導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生G_1期阻滯。6)Western Blot分析結(jié)果表明AG1295和AG1296導(dǎo)致細(xì)胞阻滯在G_2期,G1阻滯不明顯。AG1295對(duì)腦膠質(zhì)瘤SHG-44細(xì)胞具有一定的輻射增敏作用,其機(jī)制與它們改變細(xì)胞周期分布,誘導(dǎo)細(xì)胞阻滯于對(duì)輻射敏感的G_1期、G2期,抑制細(xì)胞亞致死性修復(fù)有關(guān)。而AG1296對(duì)腦膠質(zhì)瘤SHG-44細(xì)胞沒(méi)有增敏作用,其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。
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