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C3腎小球�。盒路中停⌒抡J(rèn)識(shí)！

2014-06-19 編輯:莊云芳 來(lái)源:中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)

文章作者：北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科 喻小娟 于峰 劉剛

C3腎小球病命名的發(fā)展歷程

1974年，韋魯（Ver roust）等發(fā)現(xiàn)，在一組腎病患者的腎臟病理組織免疫熒光檢查中，腎小球上只有補(bǔ)體C3沉積，免疫球蛋白和C1q陰性。

隨后的研究者們認(rèn)為，這組患者可能是一類新的腎小球病，但對(duì)其的命名一直未能統(tǒng)一，先后經(jīng)歷了“mesan gial isolated C3deposition（孤立性系膜區(qū)C3沉積）”、“isolated C3mesan gial proliferative glomeru lonephritis（孤立性C3沉積系膜增生性腎小球腎炎）”、“isolated C3mesangial glomerulonephritis（孤立性C3沉積系膜增生性腎小球腎炎）”、“C3mesangialpro liferative glomerulonephri tis（C3系膜增生性腎小球腎炎）”、“glomerulonephri tisC3（腎小球腎炎C3）”和“C3glomerulonephritis（C3腎小球腎炎）”。

從以上對(duì)該類疾病命名的過(guò)程不難看出，最開(kāi)始被納入這一疾病的患者，其腎臟病理特點(diǎn)表現(xiàn)為不同程度的系膜增生性腎小球腎炎，隨后逐漸發(fā)現(xiàn)其發(fā)病與補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)的異常有關(guān)。

后來(lái)又發(fā)現(xiàn)，部分Ⅰ型膜增生性腎小球腎炎（membranop roliferative glomerulone phritis，MPGN）患者的腎小球免疫熒光也只有C3沉積，也存在補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)的異常，提示其腎臟病不同于經(jīng)典的MP GN，而與C3腎小球腎炎類似，因此，2007年，瑟維斯（Servais）等提出應(yīng)將只有C3沉積的Ⅰ型MPGN歸入到C3腎小球腎炎的范疇。

與此同時(shí)，部分學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體H因子相關(guān)蛋白5腎�。–FRH5腎病，Complement factor H-re lated protein5nephropa thy）和家族性Ⅲ型MPGN的發(fā)病機(jī)制均為補(bǔ)體旁路調(diào)節(jié)異常，二者腎小球免疫熒光檢查也均只有C3沉積。此外，已有較多研究證實(shí)，傳統(tǒng)的Ⅱ型MP GN，即致密物沉積�。╠ense deposit disease，DDD）的發(fā)病機(jī)制也與補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)密切相關(guān)，其腎小球免疫熒光也只有C3沉積，或僅伴很少量的免疫球蛋白沉積。

2010年，法胡里（Fak houri）等提出了一個(gè)統(tǒng)一的概念――C3腎小球�。–3glomerulopathy），是指只有C3的沉積、而免疫球蛋白和C1q均陰性的一組腎小球疾病（不論光鏡和電鏡表現(xiàn)）。這一概念突出了補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致補(bǔ)體旁路過(guò)度激活在該病發(fā)病機(jī)制中的作用，提示臨床醫(yī)師積極尋找補(bǔ)體旁路調(diào)節(jié)異常相關(guān)的病因及相應(yīng)治療方向（如抑制補(bǔ)體活化的藥物等）。

C3腎小球病的分類

在實(shí)際工作中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，部分發(fā)病機(jī)制支持C3腎小球病診斷的患者，其免疫病理仍可見(jiàn)到程度不同的免疫球蛋白沉積。侯（Hou）等也發(fā)現(xiàn)，在DDD患者中，只有50%的患者表現(xiàn)為免疫熒光下單純C3沉積；另有38.1%的患者表現(xiàn)為以C3沉積為主（C3較其他免疫球蛋白的熒光強(qiáng)度≥2+）。

另外，免疫球蛋白可以非特異地沉積于腎小球的硬化部位、毛細(xì)血管壁的增厚部位或呈滴狀聚集在足細(xì)胞上，因此，為防止漏診，2012年在國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)和腎臟病理協(xié)會(huì)（ISN/RPS）的組織下，來(lái)自腎臟疾病、補(bǔ)體研究及腎臟病理等多領(lǐng)域的專家們?cè)谟?guó)劍橋共同起草了以下共識(shí)：對(duì)于腎小球以C3沉積為主（C3免疫熒光強(qiáng)度較其他免疫分子熒光強(qiáng)度≥2+）的患者可先診斷為“以C3沉積為主的腎小球腎炎（glomerulonephritis with dominant C3）”，其中C3腎小球病的最終診斷需要結(jié)合光鏡、免疫病理、電鏡和臨床情況來(lái)共同作出（圖1）。

    圖3C3裂解過(guò)程[①C3轉(zhuǎn)化酶；②I因子+輔助因子（H因子、膜輔助因子、補(bǔ)體受體1）；③I因子+輔助因子（補(bǔ)體受體1）；④血漿蛋白酶]

C3腎小球病包括DDD和C3腎小球腎炎：DDD具有特征性的、在腎小球基底膜致密層呈均質(zhì)飄帶樣電子致密物的沉積；除DDD以外的其他C3腎小球病基本都被歸為C3腎小球腎炎，C3腎小球腎炎的電子致密物可在系膜區(qū)、內(nèi)皮下、上皮下、甚至腎小球基底膜內(nèi)（但與DDD電子致密物的性質(zhì)不同）沉積，C3腎小球腎炎的光鏡表現(xiàn)可多樣，如MPGN、系膜增生性腎小球腎炎、毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎炎、輕微病變或光鏡表現(xiàn)正常，嚴(yán)重時(shí)可伴不同程度的新月體形成。    

為更好地理解補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)異常在C3腎小球病發(fā)病中的作用，本文先簡(jiǎn)單介紹一下補(bǔ)體旁路途徑活化過(guò)程及其調(diào)節(jié)機(jī)制（圖2）。由于補(bǔ)體旁路途徑為自主活化，同時(shí)有正性反饋，因此機(jī)體內(nèi)部需要有精細(xì)的調(diào)節(jié)機(jī)制以避免該系統(tǒng)不適當(dāng)?shù)剡^(guò)度活化。

抑制補(bǔ)體旁路過(guò)度活化的調(diào)節(jié)蛋白包括I因子、H因子及膜輔助因子（membrane cofactor protein，MCP）：I因子在輔助因子的作用下可以降解C3b，而C3b的降解產(chǎn)物則不能再參與形成C3轉(zhuǎn)化酶；H因子可以抑制補(bǔ)體旁路C3轉(zhuǎn)化酶的形成、促進(jìn)補(bǔ)體旁路C3轉(zhuǎn)化酶衰變及作為I因子的輔助因子發(fā)揮作用；MCP存在于細(xì)胞表面，也可以作為I因子的輔助因子發(fā)揮作用（圖3）。

致密物沉積病

定義

致密物沉積病（DDD）特征表現(xiàn)為電鏡下腎小球基底膜（GBM）致密層可見(jiàn)均質(zhì)、飄帶樣電子致密物沉積，腎小管基底膜和腎小囊基底膜也可見(jiàn)類似表現(xiàn)。既往DDD等同于Ⅱ型膜增生性腎小球腎炎（MP GN）的描述，但研究發(fā)現(xiàn)，僅有部分DDD患者的光鏡表現(xiàn)為MPGN，故目前業(yè)內(nèi)仍以DDD為正式命名。

發(fā)病機(jī)制

DDD的發(fā)病與多種原因引起的循環(huán)中補(bǔ)體旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶（C3bBb）活性增強(qiáng)有關(guān)，如因C3、B因子基因突變致補(bǔ)體旁路C3轉(zhuǎn)化酶活性增強(qiáng)、或產(chǎn)生增強(qiáng)旁路C3轉(zhuǎn)化酶活性的自身抗體、或由于抑制補(bǔ)體旁路途徑活化的能力下降等，則可能產(chǎn)生大量補(bǔ)體活化產(chǎn)物而進(jìn)一步沉積于腎臟，引起腎組織損傷。

目前，在DDD患者中已發(fā)現(xiàn)的補(bǔ)體旁路調(diào)節(jié)異常的原因如下：①80%DDD患者C3腎炎因子陽(yáng)性（C3Nef，一種針對(duì)C3轉(zhuǎn)化酶的IgG型自身抗體，具有穩(wěn)定C3轉(zhuǎn)化酶和拮抗H因子功能的作用）；

②H因子功能缺陷（基因突變致血清中H因子功能缺陷或存在抗H因子的自身抗體）或H因子相關(guān)蛋白異常（CFHR2-CFHR5基因雜交/CFHR1基因重復(fù)），后者的產(chǎn)物可拮抗H因子的功能而導(dǎo)致對(duì)補(bǔ)體旁路途徑活化的抑制能力下降；

③C3基因突變（突變后形成的C3轉(zhuǎn)化酶不再受到H因子調(diào)節(jié)）；④抗Bb自身抗體（與Bb結(jié)合后能穩(wěn)定C3轉(zhuǎn)化酶）。至于補(bǔ)體活化產(chǎn)物在腎臟沉積后如何引起GBM致密層改變的具體機(jī)制，尚不清楚。

需要注意的是，補(bǔ)體旁路缺陷（如C3Nef陽(yáng)性）也可存在于正常人群，但只有在一些誘因（如感染）的存在下或同時(shí)合并兩種以上缺陷才會(huì)發(fā)病。

臨床表現(xiàn)

DDD好發(fā)于兒童和青少年，也可見(jiàn)于成人，老年DDD患者需要注意除外單克隆球蛋白增生性疾病，因?yàn)椴糠謫慰寺∏虻鞍卓梢砸种艸因子的生物學(xué)功能，男、女發(fā)病無(wú)顯著區(qū)別�；颊甙l(fā)病前可有上呼吸道感染史。所有DDD患者均有不同程度的蛋白尿和（或）血尿，可表現(xiàn)為急性腎炎綜合征（16%～38%）、單純?nèi)庋垩颍?1%～36%）、腎病綜合征（12%～55%）、鏡下血尿伴非腎病水平蛋白尿（15%）、單純蛋白尿（15%～41%），也可以伴發(fā)無(wú)菌性白細(xì)胞尿。

在腎外表現(xiàn)方面，多數(shù)DDD患者可伴有視網(wǎng)膜黃斑變性，表現(xiàn)為包含補(bǔ)體成分的物質(zhì)在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和布魯赫（Bruch）膜之間沉積形成疣狀物，但黃斑變性的程度與腎臟病變活動(dòng)相關(guān)性不大。

部分DDD患者也可合并獲得性部分脂肪營(yíng)養(yǎng)不良（acquired partial lipo dystrophy，APL），表現(xiàn)為面部、上半部分軀體皮下脂肪丟失，DDD可在APL發(fā)病后數(shù)年出現(xiàn)，APL的發(fā)病也與補(bǔ)體旁路介導(dǎo)的脂肪組織損傷相關(guān)。多數(shù)患者血清C3水平下降，但與病情活動(dòng)相關(guān)性不大，C4一般正常。

腎臟病理表現(xiàn)

該病特征性病理改變?yōu)殡婄R下在腎臟GBM致密層可見(jiàn)均質(zhì)飄帶狀電子致密物沉積，電鏡是診斷DDD的金標(biāo)準(zhǔn)。免疫熒光下可見(jiàn)C3沿毛細(xì)血管壁、包曼囊壁及腎小管基底膜沉積，免疫球蛋白陰性或很少量沉積（圖1）。

光鏡表現(xiàn)多樣，25%～43.8%表現(xiàn)為MPGN樣改變，其余可表現(xiàn)為系膜增生性腎小球腎炎（44%）、新月體性腎小球腎炎（18%）、毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎（12%）或腎小球硬化。

診斷及鑒別診斷

臨床上如發(fā)現(xiàn)患者血清C3下降而C4正常、合并視網(wǎng)膜黃斑變性或APL則提示可能為DDD，但最終確診需要腎活檢病理，特別是電鏡檢查。更為重要的是，診斷為該病后需要積極尋找補(bǔ)體旁路調(diào)節(jié)異常的原因，如檢測(cè)C3Nef、H因子基因背景及其抗體、B因子自身抗體及免疫固定蛋白電泳等。

從腎臟臨床表現(xiàn)來(lái)看，由于該病特異性不強(qiáng)，須和其他伴補(bǔ)體下降的腎小球疾病相鑒別，如急性鏈球菌感染后腎小球腎炎、冷球蛋白血癥腎損害、狼瘡性腎炎等，最終的鑒別仍需要依靠電鏡。

治療及展望

DDD為罕見(jiàn)疾病，目前尚無(wú)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究，相關(guān)的治療方法多結(jié)合發(fā)病機(jī)制并基于個(gè)體治療的經(jīng)驗(yàn)，包括一般性治療和特異性治療。

一般性治療的原則類似于其他腎小球疾病，包括控制血壓、使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻斷劑和控制脂代謝紊亂等。

特異性治療主要從補(bǔ)體旁路調(diào)節(jié)異常的發(fā)病機(jī)制出發(fā)，包括以下3方面。①血漿置換。目前的證據(jù)多來(lái)自散在的病例報(bào)告，其可以改善DDD患者的病情及預(yù)后，但血漿置換的頻率及持續(xù)時(shí)間目前并無(wú)定論。如患者為單克隆增生性疾病，建議應(yīng)在血漿治療的基礎(chǔ)上，同時(shí)進(jìn)行化療和（或）干細(xì)胞移植。

②免疫抑制劑。包括糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、霉酚酸酯等，，但療效均不顯著；如患者出現(xiàn)腎功能急劇惡化及新月體形成者可考慮激素沖擊治療。③抗C5單抗[依庫(kù)珠單抗（ec ulizumab）]。

目前在DDD患者中有個(gè)例報(bào)告顯示，eculizumab治療有效，多適合于以下患者：起病時(shí)間短、腎活檢提示有活動(dòng)性病變（如新月體性腎炎、毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎炎）、腎小球和腎間質(zhì)慢性病變輕、近期有血肌酐上升和（或）尿蛋白增多、循環(huán)膜攻擊復(fù)合物（MAC）升高者。

DDD整體預(yù)后較差，約50%～70%的患者在10年內(nèi)發(fā)展至終末期腎臟病。DDD患者行腎移植后50%～100%在移植后1年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。在腎移植前、后行血漿置換是否能減少?gòu)?fù)發(fā)或治療復(fù)發(fā)，目前尚無(wú)較好的相關(guān)性研究。有個(gè)例報(bào)告eculizumab可成功治療復(fù)發(fā)性DDD，其有效性值得進(jìn)一步研究。

C3腎小球腎炎

定義

C3腎小球腎炎表現(xiàn)為腎臟免疫熒光下以C3沉積為主，免疫球蛋白和C1q、C4陰性或很少量沉積；電鏡下電子致密物可沉積在系膜區(qū)、內(nèi)皮下，部分可伴上皮下、腎小球基底膜內(nèi)非連續(xù)性電子致密物沉積，但其與DDD特征性的連續(xù)、均質(zhì)、緞帶樣的電子致密物有顯著區(qū)別。目前認(rèn)為，在C3腎小球病患者中，排除DDD后，均應(yīng)被診斷為C3腎小球腎炎。

發(fā)病機(jī)制

與DDD相似，C3腎小球腎炎的發(fā)病也是與補(bǔ)體旁路調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致補(bǔ)體旁路過(guò)度激活、補(bǔ)體成分在腎小球沉積致病相關(guān)。目前在C3腎小球腎炎患者中已發(fā)現(xiàn)的補(bǔ)體成分異常包括：H因子及H因子相關(guān)蛋白家族、I因子、膜輔助因子（MCP，CD46）及C3等基因異常。另外，約有近一半的C3腎小球腎炎患者血清C3Nef陽(yáng)性。

臨床表現(xiàn)

本病起病年齡較DDD晚，男女發(fā)病沒(méi)有差異。可出現(xiàn)不同程度的蛋白尿和（或）血尿，可伴有高血壓及腎功能減退。部分患者在起病前可有上呼吸道感染史。在血清學(xué)檢查方面，多數(shù)患者可出現(xiàn)C3和B因子水平下降，C4正常。

腎臟病理表現(xiàn)

該病患者腎臟免疫熒光檢查表現(xiàn)為以C3為主在系膜區(qū)伴或不伴毛細(xì)血管壁沉積，免疫球蛋白陰性或很少量沉積（圖2）。光鏡表現(xiàn)多樣，可以為膜增生性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎、輕微病變、彌漫增生性腎小球腎炎、新月體性腎小球腎炎或硬化腎小球病，慢性病變?nèi)鐒?dòng)脈硬化、腎小球硬化、間質(zhì)纖維化等較DDD常見(jiàn)。

電鏡下可發(fā)現(xiàn)在系膜區(qū)或（和）內(nèi)皮下、上皮下（甚至可能為駝峰樣）電子致密物沉積，極少情況下可見(jiàn)GBM內(nèi)電子致密物，但不似DDD樣致密的電子致密物，而是顯得更分散，更不規(guī)則。

診斷及鑒別診斷

若腎活檢免疫熒光檢查以C3沉積為主、免疫球蛋白陰性或很少量沉積（C3免疫熒光強(qiáng)度比其他免疫分子熒光強(qiáng)度≥2+），電鏡除外DDD后可考慮C3腎小球腎炎的診斷。

與DDD一樣，更重要的在于診斷該病后須尋找補(bǔ)體調(diào)節(jié)異常的具體機(jī)制。由于部分C3腎小球腎炎患者可出現(xiàn)上皮下電子致密物的沉積（可以是駝峰樣），起病前也可以有上呼吸道感染的誘因及抗鏈球菌溶血素O（ASO）的升高，對(duì)這部分患者需要重點(diǎn)與急性鏈球菌感染后腎小球腎炎相鑒別：后者免疫熒光多伴IgG沉積，光鏡表現(xiàn)為毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎，臨床病程呈自限性，補(bǔ)體C3水平多在8～12周自然恢復(fù)，預(yù)后較好；反之，則應(yīng)考慮C3腎小球腎炎的診斷，并應(yīng)進(jìn)行下一步有關(guān)補(bǔ)體活化異常的檢測(cè)。

治療及展望

由于本病亦為少見(jiàn)病，且近幾年才逐漸被統(tǒng)一定義，故對(duì)于其治療目前尚無(wú)相關(guān)臨床試驗(yàn)。理論上講，其治療原則應(yīng)參考DDD的治療，但具體臨床療效尚待觀察。

目前對(duì)于C3腎小球腎炎患者的長(zhǎng)期預(yù)后缺乏大規(guī)模觀察，總體而言，該病預(yù)后較DDD要好。目前的臨床觀察主要來(lái)自非MPGN型C3腎小球腎炎，其短期預(yù)后較好，長(zhǎng)期預(yù)后可能較差；但也有相反的報(bào)告。

上述差異可能與地域、人種及不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。如在CFHR5基因突變的塞浦路斯隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，男性患者比女性患者更容易出現(xiàn)慢性腎功能不全（80%對(duì)21%），且男性較女性更容易發(fā)展至終末期腎臟病（78%對(duì)22%）。C3腎小球腎炎腎移植后的復(fù)發(fā)率（6/10，60%）與DDD相似（6/11，54.5%）。

  本文關(guān)鍵詞：腎小球疾病，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。