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C3腎小球病：新分型！新認識！

2014-06-19 編輯:莊云芳 來源:中國醫(yī)學論壇報

文章作者：北京大學第一醫(yī)院腎內科 喻小娟 于峰 劉剛

C3腎小球病命名的發(fā)展歷程

1974年，韋魯（Ver roust）等發(fā)現(xiàn)，在一組腎病患者的腎臟病理組織免疫熒光檢查中，腎小球上只有補體C3沉積，免疫球蛋白和C1q陰性。

隨后的研究者們認為，這組患者可能是一類新的腎小球病，但對其的命名一直未能統(tǒng)一，先后經歷了“mesan gial isolated C3deposition（孤立性系膜區(qū)C3沉積）”、“isolated C3mesan gial proliferative glomeru lonephritis（孤立性C3沉積系膜增生性腎小球腎炎）”、“isolated C3mesangial glomerulonephritis（孤立性C3沉積系膜增生性腎小球腎炎）”、“C3mesangialpro liferative glomerulonephri tis（C3系膜增生性腎小球腎炎）”、“glomerulonephri tisC3（腎小球腎炎C3）”和“C3glomerulonephritis（C3腎小球腎炎）”。

從以上對該類疾病命名的過程不難看出，最開始被納入這一疾病的患者，其腎臟病理特點表現(xiàn)為不同程度的系膜增生性腎小球腎炎，隨后逐漸發(fā)現(xiàn)其發(fā)病與補體旁路途徑調節(jié)的異常有關。

后來又發(fā)現(xiàn)，部分Ⅰ型膜增生性腎小球腎炎（membranop roliferative glomerulone phritis，MPGN）患者的腎小球免疫熒光也只有C3沉積，也存在補體旁路途徑調節(jié)的異常，提示其腎臟病不同于經典的MP GN，而與C3腎小球腎炎類似，因此，2007年，瑟維斯（Servais）等提出應將只有C3沉積的Ⅰ型MPGN歸入到C3腎小球腎炎的范疇。

與此同時，部分學者還發(fā)現(xiàn)，補體H因子相關蛋白5腎�。–FRH5腎病，Complement factor H-re lated protein5nephropa thy）和家族性Ⅲ型MPGN的發(fā)病機制均為補體旁路調節(jié)異常，二者腎小球免疫熒光檢查也均只有C3沉積。此外，已有較多研究證實，傳統(tǒng)的Ⅱ型MP GN，即致密物沉積病（dense deposit disease，DDD）的發(fā)病機制也與補體旁路途徑調節(jié)密切相關，其腎小球免疫熒光也只有C3沉積，或僅伴很少量的免疫球蛋白沉積。

2010年，法胡里（Fak houri）等提出了一個統(tǒng)一的概念――C3腎小球病（C3glomerulopathy），是指只有C3的沉積、而免疫球蛋白和C1q均陰性的一組腎小球疾病（不論光鏡和電鏡表現(xiàn)）。這一概念突出了補體旁路途徑調節(jié)異常導致補體旁路過度激活在該病發(fā)病機制中的作用，提示臨床醫(yī)師積極尋找補體旁路調節(jié)異常相關的病因及相應治療方向（如抑制補體活化的藥物等）。

C3腎小球病的分類

在實際工作中，有學者發(fā)現(xiàn)，部分發(fā)病機制支持C3腎小球病診斷的患者，其免疫病理仍可見到程度不同的免疫球蛋白沉積。侯（Hou）等也發(fā)現(xiàn)，在DDD患者中，只有50%的患者表現(xiàn)為免疫熒光下單純C3沉積；另有38.1%的患者表現(xiàn)為以C3沉積為主（C3較其他免疫球蛋白的熒光強度≥2+）。

另外，免疫球蛋白可以非特異地沉積于腎小球的硬化部位、毛細血管壁的增厚部位或呈滴狀聚集在足細胞上，因此，為防止漏診，2012年在國際腎臟病學會和腎臟病理協(xié)會（ISN/RPS）的組織下，來自腎臟疾病、補體研究及腎臟病理等多領域的專家們在英國劍橋共同起草了以下共識：對于腎小球以C3沉積為主（C3免疫熒光強度較其他免疫分子熒光強度≥2+）的患者可先診斷為“以C3沉積為主的腎小球腎炎（glomerulonephritis with dominant C3）”，其中C3腎小球病的最終診斷需要結合光鏡、免疫病理、電鏡和臨床情況來共同作出（圖1）。

    圖3C3裂解過程[①C3轉化酶；②I因子+輔助因子（H因子、膜輔助因子、補體受體1）；③I因子+輔助因子（補體受體1）；④血漿蛋白酶]

C3腎小球病包括DDD和C3腎小球腎炎：DDD具有特征性的、在腎小球基底膜致密層呈均質飄帶樣電子致密物的沉積；除DDD以外的其他C3腎小球病基本都被歸為C3腎小球腎炎，C3腎小球腎炎的電子致密物可在系膜區(qū)、內皮下、上皮下、甚至腎小球基底膜內（但與DDD電子致密物的性質不同）沉積，C3腎小球腎炎的光鏡表現(xiàn)可多樣，如MPGN、系膜增生性腎小球腎炎、毛細血管內增生性腎炎、輕微病變或光鏡表現(xiàn)正常，嚴重時可伴不同程度的新月體形成。    

為更好地理解補體旁路途徑調節(jié)異常在C3腎小球病發(fā)病中的作用，本文先簡單介紹一下補體旁路途徑活化過程及其調節(jié)機制（圖2）。由于補體旁路途徑為自主活化，同時有正性反饋，因此機體內部需要有精細的調節(jié)機制以避免該系統(tǒng)不適當地過度活化。

抑制補體旁路過度活化的調節(jié)蛋白包括I因子、H因子及膜輔助因子（membrane cofactor protein，MCP）：I因子在輔助因子的作用下可以降解C3b，而C3b的降解產物則不能再參與形成C3轉化酶；H因子可以抑制補體旁路C3轉化酶的形成、促進補體旁路C3轉化酶衰變及作為I因子的輔助因子發(fā)揮作用；MCP存在于細胞表面，也可以作為I因子的輔助因子發(fā)揮作用（圖3）。

致密物沉積病

定義

致密物沉積�。―DD）特征表現(xiàn)為電鏡下腎小球基底膜（GBM）致密層可見均質、飄帶樣電子致密物沉積，腎小管基底膜和腎小囊基底膜也可見類似表現(xiàn)。既往DDD等同于Ⅱ型膜增生性腎小球腎炎（MP GN）的描述，但研究發(fā)現(xiàn)，僅有部分DDD患者的光鏡表現(xiàn)為MPGN，故目前業(yè)內仍以DDD為正式命名。

發(fā)病機制

DDD的發(fā)病與多種原因引起的循環(huán)中補體旁路途徑C3轉化酶（C3bBb）活性增強有關，如因C3、B因子基因突變致補體旁路C3轉化酶活性增強、或產生增強旁路C3轉化酶活性的自身抗體、或由于抑制補體旁路途徑活化的能力下降等，則可能產生大量補體活化產物而進一步沉積于腎臟，引起腎組織損傷。

目前，在DDD患者中已發(fā)現(xiàn)的補體旁路調節(jié)異常的原因如下：①80%DDD患者C3腎炎因子陽性（C3Nef，一種針對C3轉化酶的IgG型自身抗體，具有穩(wěn)定C3轉化酶和拮抗H因子功能的作用）；

②H因子功能缺陷（基因突變致血清中H因子功能缺陷或存在抗H因子的自身抗體）或H因子相關蛋白異常（CFHR2-CFHR5基因雜交/CFHR1基因重復），后者的產物可拮抗H因子的功能而導致對補體旁路途徑活化的抑制能力下降；

③C3基因突變（突變后形成的C3轉化酶不再受到H因子調節(jié)）；④抗Bb自身抗體（與Bb結合后能穩(wěn)定C3轉化酶）。至于補體活化產物在腎臟沉積后如何引起GBM致密層改變的具體機制，尚不清楚。

需要注意的是，補體旁路缺陷（如C3Nef陽性）也可存在于正常人群，但只有在一些誘因（如感染）的存在下或同時合并兩種以上缺陷才會發(fā)病。

臨床表現(xiàn)

DDD好發(fā)于兒童和青少年，也可見于成人，老年DDD患者需要注意除外單克隆球蛋白增生性疾病，因為部分單克隆球蛋白可以抑制H因子的生物學功能，男、女發(fā)病無顯著區(qū)別。患者發(fā)病前可有上呼吸道感染史。所有DDD患者均有不同程度的蛋白尿和（或）血尿，可表現(xiàn)為急性腎炎綜合征（16%～38%）、單純肉眼血尿（21%～36%）、腎病綜合征（12%～55%）、鏡下血尿伴非腎病水平蛋白尿（15%）、單純蛋白尿（15%～41%），也可以伴發(fā)無菌性白細胞尿。

在腎外表現(xiàn)方面，多數DDD患者可伴有視網膜黃斑變性，表現(xiàn)為包含補體成分的物質在視網膜色素上皮細胞和布魯赫（Bruch）膜之間沉積形成疣狀物，但黃斑變性的程度與腎臟病變活動相關性不大。

部分DDD患者也可合并獲得性部分脂肪營養(yǎng)不良（acquired partial lipo dystrophy，APL），表現(xiàn)為面部、上半部分軀體皮下脂肪丟失，DDD可在APL發(fā)病后數年出現(xiàn)，APL的發(fā)病也與補體旁路介導的脂肪組織損傷相關。多數患者血清C3水平下降，但與病情活動相關性不大，C4一般正常。

腎臟病理表現(xiàn)

該病特征性病理改變?yōu)殡婄R下在腎臟GBM致密層可見均質飄帶狀電子致密物沉積，電鏡是診斷DDD的金標準。免疫熒光下可見C3沿毛細血管壁、包曼囊壁及腎小管基底膜沉積，免疫球蛋白陰性或很少量沉積（圖1）。

光鏡表現(xiàn)多樣，25%～43.8%表現(xiàn)為MPGN樣改變，其余可表現(xiàn)為系膜增生性腎小球腎炎（44%）、新月體性腎小球腎炎（18%）、毛細血管內增生性腎小球腎炎（12%）或腎小球硬化。

診斷及鑒別診斷

臨床上如發(fā)現(xiàn)患者血清C3下降而C4正常、合并視網膜黃斑變性或APL則提示可能為DDD，但最終確診需要腎活檢病理，特別是電鏡檢查。更為重要的是，診斷為該病后需要積極尋找補體旁路調節(jié)異常的原因，如檢測C3Nef、H因子基因背景及其抗體、B因子自身抗體及免疫固定蛋白電泳等。

從腎臟臨床表現(xiàn)來看，由于該病特異性不強，須和其他伴補體下降的腎小球疾病相鑒別，如急性鏈球菌感染后腎小球腎炎、冷球蛋白血癥腎損害、狼瘡性腎炎等，最終的鑒別仍需要依靠電鏡。

治療及展望

DDD為罕見疾病，目前尚無大規(guī)模的臨床試驗研究，相關的治療方法多結合發(fā)病機制并基于個體治療的經驗，包括一般性治療和特異性治療。

一般性治療的原則類似于其他腎小球疾病，包括控制血壓、使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻斷劑和控制脂代謝紊亂等。

特異性治療主要從補體旁路調節(jié)異常的發(fā)病機制出發(fā)，包括以下3方面。①血漿置換。目前的證據多來自散在的病例報告，其可以改善DDD患者的病情及預后，但血漿置換的頻率及持續(xù)時間目前并無定論。如患者為單克隆增生性疾病，建議應在血漿治療的基礎上，同時進行化療和（或）干細胞移植。

②免疫抑制劑。包括糖皮質激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、霉酚酸酯等，，但療效均不顯著；如患者出現(xiàn)腎功能急劇惡化及新月體形成者可考慮激素沖擊治療。③抗C5單抗[依庫珠單抗（ec ulizumab）]。

目前在DDD患者中有個例報告顯示，eculizumab治療有效，多適合于以下患者：起病時間短、腎活檢提示有活動性病變（如新月體性腎炎、毛細血管內增生性腎炎）、腎小球和腎間質慢性病變輕、近期有血肌酐上升和（或）尿蛋白增多、循環(huán)膜攻擊復合物（MAC）升高者。

DDD整體預后較差，約50%～70%的患者在10年內發(fā)展至終末期腎臟病。DDD患者行腎移植后50%～100%在移植后1年內會出現(xiàn)復發(fā)。在腎移植前、后行血漿置換是否能減少復發(fā)或治療復發(fā)，目前尚無較好的相關性研究。有個例報告eculizumab可成功治療復發(fā)性DDD，其有效性值得進一步研究。

C3腎小球腎炎

定義

C3腎小球腎炎表現(xiàn)為腎臟免疫熒光下以C3沉積為主，免疫球蛋白和C1q、C4陰性或很少量沉積；電鏡下電子致密物可沉積在系膜區(qū)、內皮下，部分可伴上皮下、腎小球基底膜內非連續(xù)性電子致密物沉積，但其與DDD特征性的連續(xù)、均質、緞帶樣的電子致密物有顯著區(qū)別。目前認為，在C3腎小球病患者中，排除DDD后，均應被診斷為C3腎小球腎炎。

發(fā)病機制

與DDD相似，C3腎小球腎炎的發(fā)病也是與補體旁路調節(jié)異常導致補體旁路過度激活、補體成分在腎小球沉積致病相關。目前在C3腎小球腎炎患者中已發(fā)現(xiàn)的補體成分異常包括：H因子及H因子相關蛋白家族、I因子、膜輔助因子（MCP，CD46）及C3等基因異常。另外，約有近一半的C3腎小球腎炎患者血清C3Nef陽性。

臨床表現(xiàn)

本病起病年齡較DDD晚，男女發(fā)病沒有差異�？沙霈F(xiàn)不同程度的蛋白尿和（或）血尿，可伴有高血壓及腎功能減退。部分患者在起病前可有上呼吸道感染史。在血清學檢查方面，多數患者可出現(xiàn)C3和B因子水平下降，C4正常。

腎臟病理表現(xiàn)

該病患者腎臟免疫熒光檢查表現(xiàn)為以C3為主在系膜區(qū)伴或不伴毛細血管壁沉積，免疫球蛋白陰性或很少量沉積（圖2）。光鏡表現(xiàn)多樣，可以為膜增生性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎、輕微病變、彌漫增生性腎小球腎炎、新月體性腎小球腎炎或硬化腎小球病，慢性病變如動脈硬化、腎小球硬化、間質纖維化等較DDD常見。

電鏡下可發(fā)現(xiàn)在系膜區(qū)或（和）內皮下、上皮下（甚至可能為駝峰樣）電子致密物沉積，極少情況下可見GBM內電子致密物，但不似DDD樣致密的電子致密物，而是顯得更分散，更不規(guī)則。

診斷及鑒別診斷

若腎活檢免疫熒光檢查以C3沉積為主、免疫球蛋白陰性或很少量沉積（C3免疫熒光強度比其他免疫分子熒光強度≥2+），電鏡除外DDD后可考慮C3腎小球腎炎的診斷。

與DDD一樣，更重要的在于診斷該病后須尋找補體調節(jié)異常的具體機制。由于部分C3腎小球腎炎患者可出現(xiàn)上皮下電子致密物的沉積（可以是駝峰樣），起病前也可以有上呼吸道感染的誘因及抗鏈球菌溶血素O（ASO）的升高，對這部分患者需要重點與急性鏈球菌感染后腎小球腎炎相鑒別：后者免疫熒光多伴IgG沉積，光鏡表現(xiàn)為毛細血管內增生性腎小球腎炎，臨床病程呈自限性，補體C3水平多在8～12周自然恢復，預后較好；反之，則應考慮C3腎小球腎炎的診斷，并應進行下一步有關補體活化異常的檢測。

治療及展望

由于本病亦為少見病，且近幾年才逐漸被統(tǒng)一定義，故對于其治療目前尚無相關臨床試驗。理論上講，其治療原則應參考DDD的治療，但具體臨床療效尚待觀察。

目前對于C3腎小球腎炎患者的長期預后缺乏大規(guī)模觀察，總體而言，該病預后較DDD要好。目前的臨床觀察主要來自非MPGN型C3腎小球腎炎，其短期預后較好，長期預后可能較差；但也有相反的報告。

上述差異可能與地域、人種及不同的診斷標準有關。如在CFHR5基因突變的塞浦路斯隊列中發(fā)現(xiàn)，男性患者比女性患者更容易出現(xiàn)慢性腎功能不全（80%對21%），且男性較女性更容易發(fā)展至終末期腎臟�。�78%對22%）。C3腎小球腎炎腎移植后的復發(fā)率（6/10，60%）與DDD相似（6/11，54.5%）。

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