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生物通報道  近日來自上海交通大學醫(yī)學院、浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院等研究機構的研究人員，在新研究中評估了特異性代謝產物2-羥基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG）水平對于預測急性髓細胞性白血病(Acute myeloid leukemia，AML)預后的價值。研究結果發(fā)表在《美國科學院院刊》（PNAS）雜志上。

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院的陳竺（Zhu Chen）院士、陳賽娟（Sai-Juan Chen）院士、沈楊(Yang Shen)醫(yī)生及賈偉（Wei Jia）教授是這篇論文的共同通訊作者。

AML是一種骨髓性白細胞(而非淋巴性白細胞)異常增殖的血癌。其特點是骨髓內異常細胞的快速增殖而影響了正常血細胞的產生。AML最常見的癥狀是體重減輕、疲乏、發(fā)熱、盜汗和納差，這種疾病可以擴散浸潤到機體的其他部位如淋巴結、肝和脾。AML發(fā)病率隨著人的年齡而增加,是成年人最常見的急性白血病，我國AML的年發(fā)病率是1.62/100000，近年來有增加的趨勢，且有越來越多的患者死于該病。

近年來一些的研究發(fā)現，在神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、軟骨肉瘤、膽管上皮癌和AML等大量的人類癌癥中都包含有異檸檬酸脫氫酶1和2（IDH1和IDH2）編碼基因突變。這些突變改變了酶活性位點的殘基，，賦予了癌細胞獲得性功能。2-HG就是IDH突變導致生成并累積的代謝廢物，因其在癌癥代謝中的作用被稱為癌代謝物（oncometabolite）。

為了探討血清2-HG水平對于惡性血液病，尤其是對AML的臨床意義，研究人員在各種不同類型的人類白血病和淋巴瘤中分析了這一代謝產物，并利用氣相色譜/飛行時間質譜儀確定了血清2-HG在適當的正常對照個體中的水平范圍。研究人員在AML中檢測到了異常的血清2-HG模式，發(fā)現在367名患者中有62人(17%)的2-HG水平高于臨界值。在31例具有極高水平2-HG的病例中，有27人(87%)具有IDH1/2突變，而在31名具有中度高水平2-HG的患者中只有9人(29%)有IDH1/2突變，表明可能有其他的遺傳或生物化學事件導致了2-HG升高。研究人員發(fā)現，在高2-HG組群中谷氨酰胺相關代謝產物確實顯示出一種有利于2-HG合成的模式。

研究人員在234例正常核型AML患者中證實，高水平2-HG是總存活率和無病生存率的一個負性預后因子。單變量和多變量分析結果表明，高水平血清2-HG是一個獨立于其他臨床和分子特征的強有力的預后預測因子。研究人員還證實相比于2-HG水平正常AML患者的早期造血細胞（blasts），高水平2-HG的AML患者早期造血細胞顯示顯著不同的基因表達/DNA甲基化譜，表明2-HG在白血病生成中起著重要的作用。

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

Prognostic significance of 2-hydroxyglutarate levels in acute myeloid leukemia in China

The 2-hydroxyglutarate (2-HG) has been reported to result from mutations of isocitrate dehydrogenase 1 and 2 (IDH1 and IDH2) genes and to function as an “oncometabolite.” To evaluate the clinical significance of serum 2-HG levels in hematologic malignancies, acute myeloid leukemia (AML) in particular, we analyzed this metabolite in distinct types of human leukemia and lymphoma and established the range of serum 2-HG in appropriate normal control individuals by using gas chromatograph–time-of-flight mass spectrometry. Aberrant serum 2-HG pattern was detected in the multicenter group of AML, with 62 of 367 (17%) patients having 2-HG levels above the cutoff value (2.01, log2-transformed from 4.03 μg/mL). IDH1/2 mutations occurred in 27 of 31 (87%) AML cases with very high 2-HG, but were observed only in 9 of 31 (29%) patients with moderately high 2-HG, suggesting other genetic or biochemical events may exist in causing 2-HG elevation. Indeed, glutamine-related metabolites exhibited a pattern in favor of 2-HG synthesis in the high 2-HG group. In AML patients with cytogenetically normal AML (n = 234), high 2-HG represented a negative prognostic factor in both overall survival and event-free survival. Univariate and multivariate analyses confirmed high serum 2-HG as a strong prognostic predictor independent of other clinical and molecular features. We also demonstrated distinct gene-expression/DNA methylation profiles in AML blasts with high 2-HG compared with those with normal ones, supporting a role that 2-HG plays in leukemogenesis.

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