本文關(guān)鍵詞：中華內(nèi)科雜志，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

The Prevention of Hepatitis B virus (HBV) Reactivation

after Cytotoxic or Immunosuppressive therapy 

北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科暨肝病中心（100034）  王貴強

Gui-Qiang Wang, Department of Infectious Diseases & Center for Liver Diseases,北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科王貴強

Peking University First Hospital. wanggq@hotmail.com

根據(jù)2006年全國人群乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國人群1~59歲人群中乙肝表面抗原(HBsAg)攜帶率已從1992年的9.75%降至7.18%，下降了26.36%。其中1~4歲人群HBsAg攜帶率最低，為0.96%；5~14歲人群為2.42%；15~59歲人群HBsAg攜帶率最高，達(dá)8.57%。按目前HBsAg攜帶率推算，我國仍然有HBsAg攜帶者約9300萬人。其中有部分為慢性乙型肝炎病人，大部分病情相對穩(wěn)定。但不論是慢性肝炎患者還是HBsAg攜帶狀態(tài)，如果由于其它疾�。ㄈ绺鞣N惡性腫瘤和風(fēng)濕免疫病等）使用細(xì)胞毒藥物或免疫抑制劑治療，將有14~50%會出現(xiàn)病毒的快速復(fù)制而導(dǎo)致乙肝的再活動［1］，不僅影響原發(fā)病的治療，而且部分患者因為急性肝功能衰竭而死亡，應(yīng)引起各專業(yè)醫(yī)師高度重視。

乙肝病毒（HBV）再激活是指HBsAg陽性患者，在應(yīng)用化療和/或免疫抑制劑治療過程中，HBV DNA水平較治療前陽轉(zhuǎn)或升高。HBV再激活常常伴有乙型肝炎發(fā)作，表現(xiàn)為隨HBV DNA水平增加后的ALT升高、伴或不伴膽紅素升高等肝炎表現(xiàn)。臨床可表現(xiàn)為急性肝炎，或慢性肝炎反復(fù)發(fā)作，甚至暴發(fā)性肝炎導(dǎo)致肝功能衰竭而危及生命。不同原發(fā)病的特點和所應(yīng)用的化療藥物種類與HBV再激活有關(guān)，如淋巴瘤、乳腺癌等惡性腫瘤更易發(fā)生HBV再激活，有文獻(xiàn)報道可達(dá)50%［2］。在HBsAg陽性患者的化療方案中若有糖皮質(zhì)激素，則HBV再激活危險性提高。近年來，有報告應(yīng)用抗淋巴細(xì)胞和抗腫瘤壞死因子的單克隆抗體等大大增加了HBV再激活的風(fēng)險。

目前，我國有四種核苷（酸）類似物可用于慢性乙型肝炎的抗病毒治療，包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定，其中拉米夫定已經(jīng)上市8年余，有大量報告預(yù)防性使用拉米夫定可以大大降低HBV再激活的風(fēng)險。Yeo W［3］等對258例HBsAg陽性的淋巴瘤患者，使用拉米夫定在化療前預(yù)防性治療，和未使用拉米夫定的對照組比較，HBV再激活率和暴發(fā)性肝炎發(fā)生率兩組差異顯著，分別為4.6%對24.4%（P < 0.01），4.8%對18.7%（P=0.0005）。Kohrt HE［4］等對10項研究共173例患者的資料進(jìn)行了系統(tǒng)分析，其中1項隨機對照研究，，4項為以歷史為對照的前瞻性研究，5項為前瞻性病例研究；7項研究在開始化療前7-19天應(yīng)用拉米夫定預(yù)防性治療（成人100mg/日，兒童3mg/kg/日）；3項在開始治療的第一天應(yīng)用拉米夫定；1項研究拉米夫定在化療停止后立即停藥，7項化療停止后繼續(xù)治療1-3個月，2項研究化療停止后繼續(xù)拉米夫定治療一年以上。隨訪時間在停止化療后2個月至2年以上。在接受拉米夫定預(yù)防性治療患者中，肝炎發(fā)生率為9.2%（0~20%），而對照組為54%（33%~67%）；乙肝病毒（HBV）再激活在拉米夫定組為8.7%（0~24%），而對照組為37%（29%~56%）。結(jié)論：拉米夫定可有效預(yù)防HBV再激活，至少在開始化療前一周應(yīng)用，并應(yīng)用到至少1年。.

我國《慢性乙型肝炎防治指南》［5］和美國肝病研究會慢性乙型肝炎治療指南［6］明確建議：在所有擬應(yīng)用細(xì)胞毒藥物或免疫抑制劑治療的患者，均應(yīng)檢測HBsAg，若陽性，不論HBV DNA水平是否可檢出，都應(yīng)該在開始治療前至少一周使用核苷（酸）類似物預(yù)防性抗病毒治療。美國指南還對化療停止后繼續(xù)用抗病毒藥物的時間給予了具體建議：若患者基線HBV DNA < 105拷貝/ml，則需要在化療或免疫抑制治療結(jié)束后繼續(xù)治療6個月；若患者基線HBV DNA水平高105拷貝/ml，則需要繼續(xù)治療至和免疫正常人群一樣的終點；如果患者治療時間較短(£ 12月), 可用拉米夫定或替比夫定治療，如果患者需要更長治療的時間，則建議阿德福韋酯或恩替卡韋。干擾素（IFN-a）由于有骨髓抑制作用不適合用于該人群的預(yù)防性治療。

此外，已有報告?zhèn)�別HBsAg陰性、抗-HBc陽性者，長期應(yīng)用免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物，或應(yīng)用B淋巴細(xì)胞單克隆抗體（美羅華）等治療時，也可出現(xiàn)HBV再激活，盡管目前對此尚未推薦預(yù)防性治療，但需要密切監(jiān)測HBsAg和HBV DNA，若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)則應(yīng)及時給予抗病毒治療。

綜上所述，在使用細(xì)胞毒藥物或/和免疫抑制劑治療患者，應(yīng)重視預(yù)防HBV再激活以及由此導(dǎo)致的乙肝發(fā)作，在專科醫(yī)師指導(dǎo)下制訂預(yù)防性抗病毒治療方案，尤其是治療療程的選擇應(yīng)根據(jù)患者不同情況分別處理，以減少停藥后的復(fù)發(fā)。

主要參考文獻(xiàn)

1.       Yeo W, Johnson PJ. Diagnosis, prevention and management of hepatitis B virus reactivation during anticancer therapy. Hepatology. 2006, 43: 209-220.

2.       Foont JA, Schiff ER. Avoid the tragedy of hepatitis B reactivation in immunosuppressed patients. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2007; 4(3):128-9.

3.       Yeo W, Chan PK, Ho WM, Zee B, Lam KC, Lei KI, Chan AT, Mok TS, Lee JJ, Leung TW, Zhong S, Johnson PJ.Lamivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B s-antigen seropositive cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy. J Clin Oncol. 2004; 22(5): 927-34.

4.       Kohrt HE, Ouyang DL, Keeffe EB. Systematic review: lamivudine prophylaxis for chemotherapy induced reactivation of chronic hepatitis B virus infection. Aliment Pharmacol Ther. 2006, 24: 1003-1016.

5.       中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會和中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會。慢性乙型肝炎防治指南。中華內(nèi)科雜志；2006；45（2）：162-170

6.       Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45:507–539.

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