根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)沉積的主要蛋白,將神經(jīng)變性疾病分為Tau病､α-synuclein病､TDP-43蛋白病､FUS/FET蛋白病､朊病毒病､三核苷酸串聯(lián)重復(fù)序列病等神經(jīng)變性疾病是以特定的神經(jīng)細(xì)胞變性､脫失､死亡為主要病變的一組疾病,其臨床表現(xiàn)多樣,病因不明,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,以至于曾被稱為神經(jīng)難病｡近年來,我們已經(jīng)知道許多神經(jīng)變性疾病是由于特定的蛋白質(zhì)的空間構(gòu)象發(fā)生變化,隨之在細(xì)胞內(nèi)外蓄積,形成特定的包涵體,從而誘導(dǎo)了細(xì)胞的死亡｡
｡本文將就前三類常見的神經(jīng)變性疾病做一簡要介紹｡

一､Tau病

Tau是由位于17號(hào)染色體上的M APT基因編碼的蛋白｡在人腦中,由于其前體m RNA中外顯子2､3､10剪切的差異,tau蛋白有6種分子異構(gòu)體,它們的不同之處在于氨基端包含0個(gè)､1個(gè)或2個(gè)由29個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的插入序列,以及羧基端包含3個(gè)或4個(gè)微管結(jié)合域重復(fù)序列(3-reapeat,3R或4-reapeat,4R)｡目前已知tau蛋白能夠通過調(diào)節(jié)其磷酸化程度來促進(jìn)微管蛋白組裝入微管并穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu),高磷酸化能夠抑制該功能｡
Tau病是微管結(jié)合蛋白異常相關(guān)疾病的總稱,具體是指由于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)､神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)異常磷酸化tau蛋白蓄積導(dǎo)致的神經(jīng)變性疾病,包括阿爾茨海默病(Alzeim er's disease,AD)､進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)､皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal degeneration,CBD)､Pick病､家族性額顳葉癡呆(fam ilial frontotem poraldem entia,FFTD)以及關(guān)島病等｡
為了明確診斷,可以應(yīng)用針對(duì)tau異構(gòu)體和不同磷酸化表位的抗體｡高度磷酸化的tau蛋白是神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞包涵體的主要成分｡Tau病分為原發(fā)性和繼發(fā)性｡FFTD即為原發(fā)性Tau病的一種,是由M APT基因錯(cuò)義或沉默突變引起的,錯(cuò)義突變導(dǎo)致tau蛋白的異常高磷酸化,沉默突變和某些錯(cuò)義突變能夠改變M APT前體m RNA的剪切形式,從而改變3R:4R tau的比例,該比例失衡使非結(jié)合tau水平增加,從而促進(jìn)蛋白激酶將tau磷酸化｡在繼發(fā)性tau病,蛋白激酶和蛋白磷酸酶比例失衡能夠?qū)е聇au的高磷酸化,如糖尿病引起的高血糖癥､慢性創(chuàng)傷性腦病或外傷性腦損傷等缺血缺氧因素引起腦的酸中毒,進(jìn)而引起天冬酰胺酰內(nèi)肽酶活化和移位,從神經(jīng)元的溶酶體移位到胞漿和胞核,抑制蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase2A,PP2A)的活性,從而促進(jìn)tau的磷酸化｡
根據(jù)tau蛋白在細(xì)胞內(nèi)的分布情況,分為三種:1.神經(jīng)元疾病,如Pick病和AD;2.混合性神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞疾病,如PSP､CBD､嗜銀顆粒病(argyrophilic grain disease,AGD);3.膠質(zhì)細(xì)胞為主的tau病,如球形膠質(zhì)tau病(globular glialtauopathies,GGT)｡
神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白陽性的結(jié)構(gòu)形式包括:pretangles､神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibrillarytangles,NFTs)､Pick小體､球形胞漿包涵體(sphericalcytoplasm ic inclusions)､營養(yǎng)不良的神經(jīng)突起(dystrophic neurites,DNs)､threads和顆粒(grains)｡這些物質(zhì)具有不同程度的嗜銀性或與泛素/p62發(fā)生免疫反應(yīng),如pretangles被認(rèn)為是泛素化和嗜銀性的NFTs的早期階段｡
星形細(xì)胞表現(xiàn)出多種tau蛋白的免疫陽性(如用AT8抗體)形式,在原發(fā)tau病中常見的主要類型有四種:CBD中的星形細(xì)胞斑塊(astrocyticplaque);PSP中成簇的星形細(xì)胞(tufted astrocyte);GGT中的球形星形膠質(zhì)細(xì)胞包涵體(Globularastroglial inclusions,GAI);Pick病中見到的分枝的或稱網(wǎng)狀星形細(xì)胞(ram ified astrocyte),即具有偏位細(xì)胞核､Gallyas陽性的粗分枝的星形細(xì)胞｡
另外,最近報(bào)道了兩種見于年齡相關(guān)tau星形膠質(zhì)病(aging-related tauastrogliopathy,ARTAG)的形態(tài),包括荊棘形星形細(xì)胞(thorn-shaped astrocytes,TSA)和顆粒狀/模糊的星形細(xì)胞(granular/fuzzyastrocytes,GFA),前者見于軟腦膜下､室管膜下､血管周圍及白質(zhì)和灰質(zhì),后者對(duì)tau蛋白的免疫反應(yīng)為星形細(xì)胞胞漿內(nèi)呈彌漫細(xì)顆粒狀陽性｡大多數(shù)星形細(xì)胞的tau免疫陽性結(jié)構(gòu)為4R,而Pick病中的ram ified星形細(xì)胞和PSP中的原漿型星形細(xì)胞為3R-tau陽性｡此外,星形細(xì)胞中tau磷酸化位點(diǎn)､構(gòu)象修飾､tau截?cái)嘁约胺核鼗诓煌愋偷膖au病中都有差別｡
Tau在少突膠質(zhì)細(xì)胞的免疫反應(yīng)陽性結(jié)構(gòu)包括螺旋小體和球形少突膠質(zhì)細(xì)胞包涵體(globularoligodendroglial inclusions,GOIs),后者是GGT的特點(diǎn)｡螺旋小體均為4R-tau陽性,GGTs中的GOIs偶爾可能包含3R-tau｡盡管tau蛋白的轉(zhuǎn)錄后修飾方式除了磷酸化,還有乙酰化､糖基化､泛素化等多種形式,目前tau病的分類依據(jù)集中在3R､4R或3R+4R混合型,結(jié)合肌氨酰不溶性tau的帶型,神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞免疫反應(yīng)的形態(tài)和解剖分布也考慮在內(nèi)｡如Pick病為3R tau病,CBD､PSP和AGD為4R tau病,原發(fā)性年齡相關(guān)性tau病(Prim ary age-related tauopathy,PART)為3R與4R混合型tau病｡

二､α-synuclein病

α-synuclein是位于4q21的SNCA基因編碼的由140個(gè)氨基酸組成的天然伸展蛋白,主要位于神經(jīng)元的突觸前末梢,其功能可能為突觸前末梢提供突觸小泡,并調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的釋放｡最初發(fā)現(xiàn)α-synuclein是從AD患者腦中的β淀粉樣斑塊中分離出來的非淀粉樣成分,后來在常染色體顯性遺傳家族性帕金森病(Parkinson’s disease,PD)中發(fā)現(xiàn)SNCA基因的錯(cuò)義突變Ala53Thr,隨后α-synuclein在神經(jīng)變性疾病領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注,發(fā)現(xiàn)了一組神經(jīng)變性疾病以發(fā)生構(gòu)象改變的α-synuclein在細(xì)胞內(nèi)聚集為共同特征,稱之為α-synuclein病,包括PD､帕金森病癡呆(Parkinson’sdisease dem entia,PDD)､路易體癡呆(dem entiawith Lewy bodies,DLB)､多系統(tǒng)萎縮(m ultiplesystem atrophy,M SA)､AD的路易體變型､REM睡眠行為障礙和一些特征性不明顯的神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良｡
α-synuclein蛋白以二聚體或寡聚體的形式在細(xì)胞內(nèi)沉積,不同疾病中形成的沉積物在形態(tài)上略有不同:在PD和DLB中沉積在神經(jīng)元,稱之為路易體;在M SA中沉積在少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi),形成膠質(zhì)胞漿包涵體(Papp-Lantos bodies);在神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良中形成軸突球狀體(axonal spheroids)｡α-synuclein蛋白在腦內(nèi)的沉積部位也有差異:如PD主要累及黑質(zhì)､藍(lán)斑等腦干部位;DLB中路易體主要沉積在腦的邊緣區(qū),新皮層也常有沉積;M SA則累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的三個(gè)功能系統(tǒng),包括紋狀體黑質(zhì)系統(tǒng)､橄欖核腦橋小腦系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng);在AD則主要集中在杏仁核｡值得注意的是,有些針對(duì)疾病相關(guān)的α-synuclein蛋白形式,如磷酸化的α-synuclein或針對(duì)其寡聚體的抗體對(duì)正常存在的α-synuclein單體有交叉反應(yīng),包括細(xì)小的神經(jīng)突起(sm all thinneurites)和點(diǎn)狀陽性的神經(jīng)氈(dot-like profiles inthe neuropil)等｡另外,也有報(bào)道提示α-synuclein蛋白免疫反應(yīng)見于室管膜､血管周細(xì)胞､顱神經(jīng)､視網(wǎng)膜､周圍器官和皮膚,這些研究結(jié)果有助于理解病理性的α-synuclein到達(dá)體液的可能性,并為組織活檢部位的選擇提供依據(jù)｡

三､TDP-43蛋白病

反式激活DNA結(jié)合蛋白43(Transactiveresponse DNA Binding protein 43,TDP-43)是由位于1號(hào)染色體上的TARDBP基因編碼的相對(duì)分子質(zhì)量為43Kd的核蛋白,生理情況下主要位于細(xì)胞核內(nèi),在RNA轉(zhuǎn)錄､選擇性剪接及調(diào)節(jié)m RNA的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)運(yùn)等過程中發(fā)揮重要作用｡在一些神經(jīng)變性疾病,高度磷酸化的TDP-43蛋白從胞核進(jìn)入胞漿,并聚集成形態(tài)各異的包涵體成為TDP-43蛋白病的共同特征｡常見的TDP-43蛋白病包括大部分肌萎縮側(cè)索硬化癥(am yotrophiclateralsclerosis,ALS)和額顳葉變性(frontotem porallobar degeneration,FTLD)｡
ALS是一種成人起病､進(jìn)展迅速的致死性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,表現(xiàn)為進(jìn)行性的運(yùn)動(dòng)功能障礙,最終導(dǎo)致呼吸衰竭,患者往往于3-5年內(nèi)死亡,其主要病理特征是腦和脊髓的大運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性､脫失｡TDP-43包涵體見于大部分散發(fā)性和非SOD1或FUS基因突變的家族性ALS｡ALS中TDP-43包涵體根據(jù)形態(tài)分為:(1)纖維狀､線狀和絲球狀包涵體;(2)小顆粒狀和Bunina小體狀包涵體;(3)較大嗜堿性的類路易體包涵體｡病理性TDP-43見于ALS神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)區(qū)域,在合并癡呆的ALS中可累及新皮質(zhì)和海馬｡
FTLD是一種較常見的癡呆類型,臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的認(rèn)知功能障礙､行為異常和語言功能障礙,而記憶力受損不明顯;病理上表現(xiàn)為額葉和顳葉的局限性萎縮｡
根據(jù)細(xì)胞內(nèi)包涵體成分的不同,將FTLD分為三種類型:FTLD-TDP､FTLD-tau和FTLD-FUS,分別占FTLD病例的50%､45%和5%｡其中FTLD-TDP包涵體內(nèi)為異常聚集的TDP-43蛋白,屬于TDP-43蛋白病,目前認(rèn)為FTLD-TDP與ALS為同一疾病譜系的不同表現(xiàn)形式,由于受累神經(jīng)細(xì)胞的部位及功能不同,從而導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)｡
根據(jù)TDP-43包涵體的形態(tài)和解剖學(xué)分布,將FTLD-TDP分為四種組織學(xué)類型:A型以中等至大量短的DNs和新月型或橢圓形神經(jīng)元胞漿包涵體(neuronal cytoplasm icinclusions,NCIs)分布于皮層上部為特征;B型為中等數(shù)量的NCIs,貫穿整個(gè)皮層,但DNs很少;C型主要以長的DNs為主,分布在皮層上部,NCIs少見;D型以大量短的DNs和晶狀體樣的神經(jīng)元核內(nèi)包涵體(lentiform neuronal intranuclearinclusions)為特征｡
該病理分型與FTLD-TDP的臨床分型具有一定相關(guān)性｡但一個(gè)大型多中心的研究發(fā)現(xiàn)該TDP-43分型有廣泛重疊,尤其是A型和B型,提示當(dāng)前的病理分類存在不足之處,需要更加客觀的分類方法｡Tsuji等采用免疫印跡的方法研究磷酸化的羧基端TDP-43在ALS和FTLD-TDP受累腦區(qū)中的帶型分布情況,結(jié)果分為三類:在A型FTLD-TDP,檢測到了23､24和26Kda三種較大條帶和18､19Kda兩種較小條帶,其中23Kda條帶最強(qiáng);在B型FTLD-TDP和ALS,上述五種條帶均被檢測到,但24Kda最強(qiáng);在C型FTLD-TDP,兩種較大條帶23､24Kda和兩種較小條帶18､19Kda被檢測到,其中24Kda條帶最強(qiáng),26Kda的條帶幾乎檢測不到｡該研究結(jié)果提示不同類型的TDP-43分子構(gòu)成決定TDP-43蛋白病的臨床病理表型,為臨床病理分型提供了分子基礎(chǔ)｡
除ALS和FTLD-TDP外,TDP-43包涵體也見于其它神經(jīng)變性疾病,如PD､DLB､AD､海馬硬化､PSP､M SA等,甚至在健康老年人中也可見TDP-43的聚集｡盡管TDP-43對(duì)某個(gè)疾病來說并不是特異的,但其數(shù)量和分布方式在不同的疾病中各不相同｡在ALS和FTLD-TDP中,TDP-43在神經(jīng)系統(tǒng)的大部分區(qū)域廣泛分布,是疾病的主要特點(diǎn),而在其他變性疾病和健康老年人中,異常的TDP-43染色主要局限于邊緣系統(tǒng),且出現(xiàn)的頻率更小,可能是繼發(fā)的或次要表現(xiàn),且異常TDP-43沉積是否加重這些患者神經(jīng)變性的程度尚不清楚｡

四､混合性神經(jīng)變性疾病

隨著年齡的增長,混合性病變的發(fā)病率越來越高,尤其是AD,常伴發(fā)腦血管病､路易體相關(guān)疾病､AGD､TDP-43蛋白病､海馬硬化等｡隨著研究的深入,人們?cè)絹碓角宄卣J(rèn)識(shí)到有的患者腦中并非僅有一種標(biāo)志性的神經(jīng)變性疾病,而可以出現(xiàn)多種神經(jīng)病理病變的混合存在,且來自多個(gè)不同尸檢研究的數(shù)據(jù)表明:1.在以β淀粉蛋白和tau病理為特征的AD病例中,路易體的檢出率高達(dá)43%;伴有杏仁核路易體的AD被視為α-synuclein病的一個(gè)獨(dú)特亞型｡TDP-43在AD中的檢出率為43%,嚴(yán)重腦血管病在AD病例中的檢出率則高達(dá)50%｡2.在以α-synuclein為特征的路易體疾病病例中,β淀粉蛋白的檢出率為95%,tau蛋白檢出率為55%,不同程度的腦血管病檢出率為75%;另一項(xiàng)尸檢研究發(fā)現(xiàn)超過50%的具有廣泛α-synuclein病變的患者并沒有任何臨床癥狀｡3.不伴其它病變的純的血管性癡呆很少見,有文獻(xiàn)報(bào)道僅占12.3%,更常見的是血管病變與AD病理表現(xiàn)共存｡
最近的一項(xiàng)研究采用聚類分析的方法對(duì)混合性AD和路易體相關(guān)疾病中α-Synuclein的分布形式進(jìn)行了評(píng)估,在DLB和AD混合性癡呆組發(fā)現(xiàn)了兩種新的α-Synuclein分布形式:一種主要分布在嗅球-杏仁核,一種主要分布在邊緣區(qū),而幾乎見不到腦干的病變,黑質(zhì)細(xì)胞和多巴胺傳導(dǎo)系統(tǒng)相對(duì)保留,提示在這種混合性疾病中,似乎路易體首先累及嗅球,進(jìn)而進(jìn)展到杏仁核和邊緣系統(tǒng)｡該研究還發(fā)現(xiàn)伴有AD的路易體相關(guān)疾病患者腦內(nèi)的α-Synuclein明顯增多,分布范圍更廣,提示AD與路易體相關(guān)疾病中的不同蛋白可能發(fā)生相互作用,共同促進(jìn)癡呆的臨床進(jìn)展｡
盡管在許多尸檢研究中發(fā)現(xiàn)了多種神經(jīng)病理改變共存的現(xiàn)象,但是對(duì)于一個(gè)同時(shí)具有多種神經(jīng)變性疾病的獨(dú)立病人的臨床診斷常常面臨巨大挑戰(zhàn),次要的病理表現(xiàn)常被臨床忽視,一部分原因可能在于缺乏相關(guān)的臨床病理聯(lián)系的研究來鑒定能夠指向伴發(fā)病變的微妙的臨床癥狀和體征｡
鑒于混合性神經(jīng)變性疾病在臨床､病理､分子標(biāo)記物等各個(gè)方面的復(fù)雜性,目前亟需多學(xué)科合作對(duì)臨床､生物標(biāo)記物和神經(jīng)病理數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)估｡神經(jīng)病理研究應(yīng)當(dāng)結(jié)合不斷更新的臨床､神經(jīng)影像､生化和遺傳學(xué)知識(shí),運(yùn)用多種分子病理方法,評(píng)估盡可能多的腦區(qū),做出全面準(zhǔn)確的病理診斷,以適應(yīng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來｡

參考文獻(xiàn)(略)

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本文編號(hào)：313544