氟雷拉納(fluralaner)是一種新型廣譜獸藥,屬于異唑啉類動物殺蟲劑,通過干預γ-氨基丁酸(GABA)門控氯離子通道發(fā)揮其作用,與苯基吡唑類,環(huán)戊二烯類和大環(huán)內(nèi)酯類等動物殺蟲劑相比較而言,氟雷拉納在分子結(jié)構(gòu)、作用位點、選擇性以及交互抗性等方面均有者顯著的差異,具有對哺乳動物安全、殺蟲活性較高等特性。本文重點研究設(shè)計了一條可行的、易于工業(yè)化的氟雷拉納合成路線,并對合成氟雷拉鈉的三個關(guān)鍵中間體及目標產(chǎn)物氟雷拉納進行了合成工藝研究。本文氟雷拉納的合成采用了匯聚式合成方式,通過對目標產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)進行分析,將其拆分成三個片段即中間體Ⅰ、中間體Ⅱ、中間體Ⅲ,首先對這三個片段進行分別合成后再進行組裝得到目標產(chǎn)物。在參考有關(guān)文獻的基礎(chǔ)上設(shè)計了氟雷拉納合成路線,選用便宜易制備的中間體2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯(中間體Ⅲ)與1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(中間體Ⅱ)進行1,3-位偶極加成環(huán)合,再將所得產(chǎn)物與2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(中間體Ⅰ)進行酰胺化縮合得到目標產(chǎn)物。在合成中對各步反應(yīng)條件進行了改進與優(yōu)化,使用了便宜的“綠色”氧化劑過硫酸氫鉀復合鹽和便宜且易得的KⅠ,并選用了水和甲醇的混合溶劑進行1,3-偶極加成環(huán)合制備異惡唑啉化合物,最終目標產(chǎn)物純度達到了98.9%,收率為50.3%(以中間體Ⅱ計),整個工藝條件能夠滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求。在中間體Ⅰ合成中,本文設(shè)計了一條未見文獻報道的合成工藝路線,該路線以甘氨酸為起始原料,通過氨基保護、酰胺化反應(yīng)、脫保護以及成鹽純化等主要步驟合成得到目標產(chǎn)物,收率達到88.2%,工藝簡單,反應(yīng)條件溫和,原料易得,成本較低,適宜于工業(yè)化。在中間體Ⅱ合成中,本文同樣設(shè)計了一條未見文獻報道的合成工藝路線,該路線以3,5-二氯苯甲酸起始原料,經(jīng)酯化、三氟甲基親核取代以及羰基witting反應(yīng),得到目標產(chǎn)物。產(chǎn)物收率為83.8%,產(chǎn)物純度96.8%,該路線具有起始原料廉價易得,工藝操作簡單等優(yōu)點。在中間體Ⅲ合成中,以2-甲基-4-溴苯甲酸為起始原料,經(jīng)酯化得到高收率2-甲基-4-溴苯甲酸甲酯,再分別經(jīng)氰基取代、羥胺直接肟化簡單地制得目標產(chǎn)物2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯,總收率62.6%,產(chǎn)物純度98.1%。該工藝路線具有操作簡單、反應(yīng)條件溫和、原材料便宜易得等優(yōu)點,適用于產(chǎn)業(yè)化。在本文研究中,將氰基在碳酸鈉水溶液中與鹽酸羥胺一步反應(yīng)制得肟的合成方法,比文獻中一般需要先將氰基還原成醛基后再與鹽酸羥胺反應(yīng)制得肟的方法更加簡單易行,且具有收率高,成本低等綜合優(yōu)勢。該方法為有機反應(yīng)中重要中間體肟的合成提供了一種新的、便捷的研究思路。同時,本文對中間體Ⅰ、中間體Ⅱ、中間體Ⅲ及目標產(chǎn)物氟雷拉納均進行了1H-NMR、13C-NMR分析,化合物結(jié)構(gòu)得到確證。


本文編號：1490162