本文關(guān)鍵詞：轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的新型多聚物載藥納米粒的研制及靶向逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥的體外研究

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【摘要】：目的為了增加抗腫瘤藥物的主動(dòng)靶向性,降低藥物毒副作用,同時(shí)克服白血病的多藥耐藥(MDR),我們研制了一種既能特異性定位于腫瘤細(xì)胞膜受體又能阻止藥物外排的新型多聚物載藥納米粒——轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)修飾的共載化療藥物柔紅霉素(DNR)和中藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑漢防己甲素(Tet)的聚乳酸羥基乙酸-聚賴氨酸-聚乙二醇(PLGA-PLL-PEG)多聚物納米粒DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tfo方法合成PLGA-PLL-PEG多聚物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析,以單載DNR的多聚物納米粒DNR-PLGA-PLL-PEG為先行試驗(yàn)基礎(chǔ),摸索合成工藝,進(jìn)一步制備共載DNR及Tet的多聚物納米粒DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG,最后共價(jià)連接腫瘤細(xì)胞膜表面高表達(dá)的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TfR)的靶向配體Tf,形成靶向腫瘤細(xì)胞的載藥多聚物納米粒DNR-PLGA-PLL-PEG-Tf及DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf。通過(guò)核磁共振氫譜、激光粒度儀、高效液相色譜儀、凝膠滲透色譜、高分辨掃描電鏡等對(duì)制備的納米粒進(jìn)行物理表征,通過(guò)體外透析試驗(yàn)了解載藥納米粒的釋藥特性,采用藥物抑制試驗(yàn)評(píng)估空白納米粒的安全性以及載藥納米粒在體外對(duì)人白血病敏感細(xì)胞株K562細(xì)胞和耐藥細(xì)胞株K562/ADR細(xì)胞的抑制作用,流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡率和細(xì)胞內(nèi)DNR的含量,熒光顯微鏡觀察柔紅霉素在細(xì)胞內(nèi)的分布,qRT-PCR和Western blotting分析TfR基因和蛋白、mdrl/P-gp以及凋亡相關(guān)基因和蛋白的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。結(jié)果1、成功合成的PLGA-PLL-PEG多聚物產(chǎn)率較高(61±14%)、結(jié)構(gòu)明確。以其作為載體制備的靶向載藥多聚物納米粒DNR-PLGA-PLL-PEG-Tf和DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf,掃描電鏡下呈球形或近似球形,粒徑分別為229±19 nm和213±12 nm,Zeta電位分別為-18.74±0.28 mV和-19.16±0.31 mV。DNR-PLGA-PLL-PEG-Tf的DNR載藥量為5.21±0.11%,Tf含量為2.43±0.26%；DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf的載藥量分別為DNR 3.63±0.15%和Tet 4.27%±0.12%,T晗量為2.18%±0.11%。Tf偶聯(lián)反應(yīng)前后藥物含量測(cè)定結(jié)果顯示：反應(yīng)過(guò)程中納米載體所攜載的藥物穩(wěn)定,沒(méi)有泄漏現(xiàn)象。體外釋放實(shí)驗(yàn)顯示：DNR-PLGA-PLL-PEG-Tf、 DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf的藥物釋放呈雙相性模式,在最初8h存在突釋現(xiàn)象,分別釋放出52.93±3.76%的DNR,50.47±3.74%的DNR和47.86±2.42%的Tet,此后呈現(xiàn)良好的緩釋特征,釋放時(shí)間超過(guò)一周。2、對(duì)于敏感細(xì)胞株K562細(xì)胞,靶向載藥納米粒DNR-PLGA-PLL-PEG-Tf和DNR的抑制作用均隨著濃度的增加而增強(qiáng),DNR-PLGA-PLL-PEG-Tf的IC50值低于DNR(0.91土0.10 gg/mlvs 1.31±0.24 gg/ml),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DNR-PLGA-PLL-PEG-Tf和DNR對(duì)K562細(xì)胞的凋亡率分別為50.24土3.40%和40.78±1.10%,顯著高于Con組(P0.05),DNR-PLGA-PLL-PEG-Tf誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力較DNR強(qiáng)(P0.05)。DNR-PLGA-PLL-PEG-Tf和DNR處理K562細(xì)胞后,細(xì)胞胞漿胞核均可見(jiàn)較多的DNR分布及明顯細(xì)胞凋亡的特征性改變,如核固縮、核碎裂、核溶解。DNR-PLGA-PLL-PEG-Tf能顯著上調(diào)K562細(xì)胞tfr基因的轉(zhuǎn)錄及TfR蛋白表達(dá)(P0.05)。3、對(duì)于耐藥細(xì)胞株K562/ADR細(xì)胞,無(wú)論DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf或是DNR和Tet的混合水溶液(DNR/Tet)的抑制作用亦均隨著濃度的增加而增強(qiáng),DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf的ICso值(為DNR和Tet的總藥量之和)低于DNR/Tet(0.87±0.01 gg/mlvs1.47±0.]5 μg/ml),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。加入耐藥逆轉(zhuǎn)劑Tet后,DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf較DNR-PLGA-PLL-PEG-Tf能顯著增加細(xì)胞凋亡率(58.21±2.71%vs8.84±0.24%)及細(xì)胞內(nèi)DNR濃度(RFI：37.96±0.42vs16.37±0.64)(P0.05)。與DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG相比,載體經(jīng)Tf修飾后,DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf更能增加細(xì)胞凋亡率(58.21±2.71%vs 33.41±3.03%)及細(xì)胞內(nèi)DNR濃度(RFI：37.96±0.42vs27.19±1.17)(P0.05)。DNR-PLGA-PLL-PEG組、DNR-PLGA-PLL-PEG-Tfi組和DNR組中DNR主要分布于細(xì)胞漿,DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG組、DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf組和DNR/Tet組中DNR主要分布在細(xì)胞漿和細(xì)胞核內(nèi)。DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG、 DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf、 DNR/Tet組細(xì)胞中均可見(jiàn)到細(xì)胞凋亡的特征性改變,如核固縮、核碎裂、核溶解。DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf能顯著上調(diào)K562/ADR細(xì)胞tfr基因的轉(zhuǎn)錄和TfR蛋白表達(dá)(P0.05)；下調(diào)K562/ADR細(xì)胞mdrl mRNA的轉(zhuǎn)錄和P-gp的表達(dá)(P0.05);上調(diào)Caspase 3和Bax的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)(P0.05),下調(diào)Bcl-2、Survivin和NF-κB的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)(P0.05)。結(jié)論1、合成的多聚物納米粒PLGA-PLL-PEG可攜載多種藥物,末端經(jīng)Tf修飾,可形成具有主動(dòng)靶向性能的納米載體PLGA-PLL-PEG-Tf,粒徑均一并具有緩釋特點(diǎn)。2、單載柔紅霉素的靶向載藥納米粒DNR-PLGA-PLL-PEG-Tf對(duì)人白血病敏感細(xì)胞株K562細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒性,可能通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞作用將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿內(nèi),并緩慢釋放藥物進(jìn)入細(xì)胞核從而誘導(dǎo)凋亡。同時(shí)可能通過(guò)上調(diào)細(xì)胞表面tfr的基因轉(zhuǎn)錄和TfR蛋白表達(dá),進(jìn)一步促進(jìn)TfR介導(dǎo)的藥物內(nèi)吞作用。3、共載柔紅霉素和漢防己甲素的靶向載藥納米粒DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf在體外對(duì)人白血病耐藥株K562/ADR細(xì)胞有生長(zhǎng)抑制作用,可通過(guò)下調(diào)細(xì)胞mdr1/P-gp表達(dá)減少DNR的外排作用增加藥物蓄積,上調(diào)Bax/Bcl-2比值和Caspase3的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)、下調(diào)Survivin和NF-κB的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá),從而增強(qiáng)對(duì)耐藥細(xì)胞的促凋亡作用。DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf還可能通過(guò)上調(diào)tfr基因轉(zhuǎn)錄和TfR蛋白表達(dá)進(jìn)一步促進(jìn)TfR介導(dǎo)的藥物內(nèi)吞作用。4、 PLGA-PLL-PEG-Tf靶向納米藥物載體是一種有潛力應(yīng)用于治療白血病或其他惡性腫瘤的新型、通用的主動(dòng)靶向載體平臺(tái)。
【關(guān)鍵詞】：轉(zhuǎn)鐵蛋白 多藥耐藥 柔紅霉素 漢防己甲素 靶向納米給藥系統(tǒng)
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R943;R96
【目錄】：

• 中文摘要5-8
• ABSTRACT8-14
• 縮略詞表14-17
• 第一章 前言17-21
• 1.1 白血病與多藥耐藥17
• 1.2 中藥漢防己甲素逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥的研究17-18
• 1.3 PLGA-PLL-PEG-Tf靶向納米載體的研究18-20
• 1.4 本課題的研究任務(wù)20-21
• 第二章 文獻(xiàn)綜述 納米給藥系統(tǒng)在腫瘤靶向治療及逆轉(zhuǎn)多藥耐藥中的應(yīng)用21-31
• 2.1 腫瘤多藥耐藥與靶向治療21-22
• 2.2 聚合物納米載藥系統(tǒng)在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用22-26
• 2.3 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體為靶點(diǎn)的腫瘤靶向治療26-30
• 2.4 小結(jié)與展望30-31
• 第三章 新型主動(dòng)靶向載藥納米粒DNR-PLGA-PLL-PEG-Tf和DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf的制備31-57
• 3.1 材料與方法31-40
• 3.1.1 主要試劑31-32
• 3.1.2 實(shí)驗(yàn)器材32-33
• 3.1.3 試劑配制33
• 3.1.4 實(shí)驗(yàn)方法33-40
• 3.1.4.1 制備PLGA-PLL-PEG聚合物33-35
• 3.1.4.2 包裹化療藥物柔紅霉素及中藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑漢防己甲素35-36
• 3.1.4.3 Tf修飾的主動(dòng)靶向載藥納米粒的制備36-37
• 3.1.4.4 靶向載藥納米粒質(zhì)量考察37-39
• 3.1.4.5 細(xì)胞與細(xì)胞培養(yǎng)39
• 3.1.4.6 空白載體毒性評(píng)估試驗(yàn)39
• 3.1.4.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理39-40
• 3.2 結(jié)果40-52
• 3.2.1 靶向載藥納米粒的制備40-51
• 3.2.1.1 PLGA-PLL-PEG制備過(guò)程中各步合成產(chǎn)物的表征及合成條件的篩選40-43
• 3.2.1.2 PLGA-PLL-PEG裝載DNR及Tet條件的考察43-45
• 3.2.1.3 Tf載藥納米粒中Tf的驗(yàn)證45-47
• 3.2.1.4 納米粒包封率及載藥量的測(cè)定47
• 3.2.1.5 Tf載藥納米粒及其溶液外觀47-48
• 3.2.1.6 Tf載藥納米粒DNR-PLGA-PLL-PEG-Tf、DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf的物理表征48-49
• 3.2.1.7 Tf載藥納米粒微觀形態(tài)考察49-50
• 3.2.1.8 DNR-PLGA-PLL-PEG-Tf、DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf的體外藥物釋放特性50-51
• 3.2.2 空白載體的毒性評(píng)價(jià)51-52
• 3.3 討論52-57
• 第四章 單載柔紅霉素的多聚物納米粒體外抗人白血病敏感細(xì)胞株K562細(xì)胞的作用57-74
• 4.1 材料與方法57-66
• 4.1.1 主要試劑57-58
• 4.1.2 實(shí)驗(yàn)器材58
• 4.1.3 試劑配制58-59
• 4.1.4 方法59-66
• 4.1.4.1 體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)59-60
• 4.1.4.2 流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡率60-61
• 4.1.4.3 流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)DNR的濃度61
• 4.1.4.4 熒光顯微鏡觀察各組細(xì)胞內(nèi)藥物的分布及凋亡形態(tài)學(xué)改變61
• 4.1.4.5 實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)tfr基因轉(zhuǎn)錄水平61-64
• 4.1.4.6 Western blotting法檢測(cè)TfR蛋白表達(dá)水平64-66
• 4.1.4.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理66
• 4.2 結(jié)果66-70
• 4.2.1 DNR-PLGA-PLL-PEG-Tf具有體外抗K562細(xì)胞作用66-67
• 4.2.2 DNR-PLGA-PLL-PEG-Tf能增加K562細(xì)胞的凋亡率67-68
• 4.2.3 DNR-PLGA-PLL-PEG-Tf能增加細(xì)胞核內(nèi)DNR濃度68-69
• 4.2.4 DNR-PLGA-PLL-PEG-Tf能上調(diào)tfr mRNA轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)水平69-70
• 4.3 討論70-74
• 第五章 共載柔紅霉素和漢防己甲素的多聚物納米粒體外抗人白血病耐藥細(xì)胞株K562/ADR的胞的作用74-99
• 5.1 材料與方法74-78
• 5.1.1 主要試劑74
• 5.1.3 試劑配制74
• 5.1.4 方法74-78
• 5.1.4.1 漢防己甲素安全劑量的選擇74-75
• 5.1.4.2 共載DNR和Tet的多聚物納米粒的體外抗腫瘤特性75
• 5.1.4.3 流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡率75-76
• 5.1.4.4 流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)DNR的濃度76
• 5.1.4.5 熒光顯微鏡觀察各組細(xì)胞內(nèi)藥物的分布及細(xì)胞的凋亡形態(tài)學(xué)改變76
• 5.1.4.6 qRT-PCR法檢測(cè)活性心、mdr1、caspase 3、bax、bcl-2、survivin、nf-κb基因轉(zhuǎn)錄水平76-77
• 5.1.4.7 Western blotting法檢測(cè)TfR、P-gp、Bax、Bcl-2、Caspase 3、NF-κB和Survivin蛋白表達(dá)水平77-78
• 5.1.4.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理78
• 5.2 結(jié)果78-89
• 5.2.1 小劑量Tet對(duì)K562/ADR細(xì)胞無(wú)明顯細(xì)胞毒作用78-79
• 5.2.2 DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf具有抗K562/ADR細(xì)胞的特性79-80
• 5.2.3 DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf能增加K562/ADR細(xì)胞凋亡率80-81
• 5.2.4 DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf能增加細(xì)胞內(nèi)的DNR濃度81-83
• 5.2.5 DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf能增加細(xì)胞胞漿和胞核內(nèi)的DNR濃度83-84
• 5.2.6 DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf能上調(diào)tfr mRNA轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)水平84-86
• 5.2.7 DNR/Tet-PLGA-PLL-PEG-Tf能下調(diào)mdr1/P-gp水平86-87
• 5.2.8 凋亡相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)水平的變化87-89
• 5.3 討論89-99
• 第六章 總結(jié)與展望99-101
• 6.1 總結(jié)99-100
• 6.2 展望100-101
• 參考文獻(xiàn)101-114
• 博士階段主要成果114-115
• 個(gè)人簡(jiǎn)介115-116
• 致謝116

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8 張皓軒;載辛伐他汀PLGA微球/磷酸鈣組織工程骨的生物相容性和成骨活性的研究[D];山東大學(xué);2016年

9 李青;新型高效靶向ROS響應(yīng)的載藥納米粒子系統(tǒng)在口腔鱗癌治療中的研究[D];山東大學(xué);2016年

10 齊峰;粒徑均一的PLGA顆粒制備及在長(zhǎng)效緩釋體系和Pickering乳液中的應(yīng)用[D];中國(guó)科學(xué)院研究生院(過(guò)程工程研究所);2015年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 陽(yáng)剛;復(fù)合肌腱修復(fù)材料—載細(xì)胞用防粘連性隔離/支架型PLGA膜的體外研制[D];中南大學(xué);2010年

2 李文秀;形貌可控的PLGA/PCL復(fù)合粒子的制備及體外降解性能的基礎(chǔ)研究[D];華南理工大學(xué);2015年

3 黃卓穎;重組人表皮生長(zhǎng)因子PLGA納米粒經(jīng)皮治療大鼠糖尿病潰瘍的作用研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

4 聞繼杰;含胺基修飾beta-環(huán)糊精的可降解兩親性聚酯的合成及其對(duì)蛋白質(zhì)和抗癌藥物的控制釋放[D];天津理工大學(xué);2015年

5 王翠偉;基于點(diǎn)擊化學(xué)制備PCL/PEG兩親性共網(wǎng)絡(luò)聚合物以及不同支臂PLGA作為疫苗載體的初步研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

6 王共喜;PLA/AT納米復(fù)合材料的制備與性能及PLGA纖維的表面改性[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

7 袁金山;PLGA靜電紡絲膜預(yù)防大鼠術(shù)后粘連的初步研究[D];山東理工大學(xué);2011年

8 司徒俊青;A54修飾葡聚糖-PLGA嫁接物膠束的靶向遞藥研究[D];浙江大學(xué);2016年

9 過(guò)淼;殼聚糖/PLGA納米粒增強(qiáng)SN-38口服吸收效應(yīng)及其機(jī)制研究[D];南京師范大學(xué);2013年

10 邢愛(ài);醫(yī)用可降解聚酯高分子的合成與表征[D];河北科技大學(xué);2013年

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本文編號(hào)：935121