孤獨(dú)癥作為精神疾病的一種,嚴(yán)重危害人類健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織2017年的報道,在全世界范圍內(nèi),每160個孩子里就有1個患有孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD）。ASDs具有患病持續(xù)時間長,難以治愈等特點(diǎn),因此困擾著很多家庭。Neuroligins（NLGs）是一類突觸后黏附分子,可以與突觸前的neurexins（NRXs）結(jié)合并調(diào)控突觸的發(fā)育與功能。NLGs基因的突變會導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙與精神疾病,例如孤獨(dú)癥和精神分裂癥。NLGs的功能在神經(jīng)元中已有較多研究,然而在其他類型的神經(jīng)細(xì)胞中的研究較少。在本課題中,我們以在星形膠質(zhì)細(xì)胞中敲除NLG3的小鼠為模型,利用行為學(xué)、生物化學(xué)、電生理以及顯微成像等技術(shù)對NLG3在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的功能進(jìn)行了探索。首先,我們發(fā)現(xiàn)小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞在缺失NLG3后會影響小鼠的社交記憶;其次,在離體腦片的電生理記錄中,我們發(fā)現(xiàn)缺失NLG3后,小鼠海馬區(qū)CA3-CA1環(huán)路的高頻刺激誘導(dǎo)的長時程增強(qiáng)（LTP）表達(dá)受損;第三,我們發(fā)現(xiàn)特異性激活腺苷A2A受體可以挽救這一LTP缺陷。以此為基礎(chǔ),我們利用腺苷A2A受體的激動劑成功挽救了突變體小鼠的社交記憶缺陷,并且通過化學(xué)遺傳技術(shù)激活... 

【文章頁數(shù)】：108 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
ABSTRACT
緒論
第一章 文獻(xiàn)綜述
    1.1 前言
    1.2 孤獨(dú)癥的研究進(jìn)展
        1.2.1 孤獨(dú)癥研究概論
        1.2.2 孤獨(dú)癥的致病機(jī)制
            1.2.2.1 遺傳易感性
            1.2.2.2 環(huán)境因子
            1.2.2.3 神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞聯(lián)系的穩(wěn)態(tài)
        1.2.3 孤獨(dú)癥的治療進(jìn)展
        1.2.4 小結(jié)
    1.3 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞
        1.3.1 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的分類與主要功能
        1.3.2 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與疾病
        1.3.3 星形膠質(zhì)細(xì)胞
            1.3.3.1 概述
            1.3.3.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞與三組分突觸結(jié)構(gòu)
            1.3.3.3 星形膠質(zhì)細(xì)胞在三組分突觸中的功能
            1.3.3.4 星形膠質(zhì)細(xì)胞與精神疾病
        1.3.4 小結(jié)
    1.4 突觸黏附分子neuroligins
        1.4.1 Neuroligins分子簡介
        1.4.2 Neuroligins的主要突觸結(jié)合蛋白
        1.4.3 Neuroligins的功能
            1.4.3.1 Neuroligin-1 的功能研究進(jìn)展
            1.4.3.2 Neuroligin-2 的功能研究進(jìn)展
            1.4.3.3 Neuroligin-3 的功能研究進(jìn)展
            1.4.3.4 Neuroligin-4 的功能研究進(jìn)展
        1.4.4 小結(jié)
    1.5 總結(jié)與展望
第二章 實(shí)驗(yàn)材料和方法
    2.1 試驗(yàn)試劑,儀器和實(shí)驗(yàn)動物
        2.1.1 實(shí)驗(yàn)試劑
        2.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器
        2.1.3 實(shí)驗(yàn)動物
    2.2 實(shí)驗(yàn)方法
        2.2.1 行為學(xué)測試
        2.2.2 免疫熒光組織化學(xué)
        2.2.3 顯微鏡設(shè)置和圖像分析
        2.2.4 蛋白印記分析
        2.2.5 星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)
        2.2.6 電生理記錄
        2.2.7 立體定位注射病毒
        2.2.8 統(tǒng)計與分析
第三章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
    第一節(jié):星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性敲除NLG3小鼠的建立與行為學(xué)表型檢測
        3.1.1 研究目的
        3.1.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
            3.1.2.1 星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)NLG3
            3.1.2.2 在成年小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞中特異性敲除NLG3
            3.1.2.3 星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性敲除NLG3小鼠的行為學(xué)表型
        3.1.3 討論
    第二節(jié):NLG3對星形膠質(zhì)細(xì)胞活性以及突觸可塑性的影響
        3.2.1 研究目的
        3.2.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
            3.2.2.1 A-KO小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞電生理活性檢測
            3.2.2.2 A-KO小鼠的基本突觸傳遞能力檢測
            3.2.2.3 A-KO小鼠海馬中與NLG3以及LTP相關(guān)的蛋白質(zhì)水平檢測
            3.2.2.4 A-KO小鼠的突觸可塑性檢測
            3.2.2.5 A-KO小鼠的LTP缺陷可被腺苷信號通路相關(guān)藥物挽救
        3.2.3 討論
    第三節(jié):星形膠質(zhì)細(xì)胞缺失NLG3小鼠的功能挽救
        3.3.1 研究目的
        3.3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
            3.3.2.1 腹腔注射腺苷A2A受體激動劑挽救A-KO小鼠的社交記憶缺陷
            3.3.2.2 特異性激活腹側(cè)海馬中的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以挽救A-KO小鼠的社交記憶缺陷
        3.3.3 討論
參考文獻(xiàn)
致謝
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本文編號：3729209