2型糖尿病（T2DM）作為一種代謝性疾病,已成為日益嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題^[1]。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),機(jī)體的能量代謝與生殖功能密切相關(guān),互相產(chǎn)生影響。下丘腦合成的促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone,GnRH）和促性腺激素抑制激素（gonadotropin inhibitory hormone,GnIH）是調(diào)節(jié)生殖的關(guān)鍵激素。在外周與代謝和生殖聯(lián)系密切的組織器官中,均發(fā)現(xiàn)了GnRH和GnIH受體的表達(dá)。本研究團(tuán)隊(duì)的郭建華在大鼠胰腺原位灌注實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)GnRH在高糖條件下促進(jìn)胰高血糖素的分泌,此外GnIH還具有調(diào)節(jié)攝食的作用。上述研究發(fā)現(xiàn)表明,GnRH和GnIH可能與調(diào)節(jié)能量代謝的關(guān)鍵器官-胰腺有聯(lián)系。因此,本課題組從GnRH和GnIH兩方面入手,對(duì)其與胰島細(xì)胞的作用進(jìn)行了研究。第一部分,GnRH對(duì)胰島細(xì)胞的作用研究。我們采用實(shí)時(shí)定量PCR和Western blot方法,發(fā)現(xiàn)GnRH的受體GnRHR在小鼠胰島alpha細(xì)胞系alpha TC1-6和beta細(xì)胞系beta TC-6中均有表達(dá)。然后對(duì)GnRH是否在高糖條件下促進(jìn)β... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)陜西省 211工程院校

【文章頁(yè)數(shù)】：103 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

2DM中β細(xì)胞病理生理改變的機(jī)制[17]

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-13-Pdx1、MafA），祖細(xì)胞樣的標(biāo)志物如neurogenin3（NGN-3）表達(dá)增加，多潛能性的標(biāo)志物如（Oct4，Nanog，L-Myc）發(fā)生了表達(dá)，且新出現(xiàn)了一些α細(xì)胞，而這些α細(xì)胞先前還是β細(xì)胞，由其去分化而來(lái)[2]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病的小鼠模型中，β細(xì)胞表達(dá)干細(xì)胞的標(biāo)志物乙醛脫氫酶1A3（aldehydedehydrogenase1a3，ALDH1A3）增加[29]，也進(jìn)一步證明β細(xì)胞發(fā)生了去分化。如圖2所示，代謝應(yīng)激導(dǎo)致FoxO1從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至胞核。在嚴(yán)重的高血糖條件下，β細(xì)胞不再表達(dá)FoxO1，在代謝需求進(jìn)一步增加的條件下，F(xiàn)oxO1陰性的β細(xì)胞不再表達(dá)insulin、PDX1、MafA，但是卻表達(dá)內(nèi)分泌祖細(xì)胞的標(biāo)志物chromograninA（CgA）和NGN-3，還表達(dá)好幾種多能性細(xì)胞的標(biāo)志物，如POU5F1、NANOG和MLCY1，表明已經(jīng)去分化為祖細(xì)胞樣的細(xì)胞。這些細(xì)胞中的一部分開(kāi)始表達(dá)胰高血糖素，表明它們已經(jīng)轉(zhuǎn)分化為α細(xì)胞。圖2β細(xì)胞的去分化[17]在一種胰島素分泌缺陷的糖尿病小鼠模型中（KATP獲得性功能缺失導(dǎo)致β細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性），研究人員發(fā)現(xiàn)β細(xì)胞喪失了分化成熟的特征，去分化為NGN-3陽(yáng)性且胰島素陰性的細(xì)胞。譜系追蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在胰島素治療血糖得到控制后，這些去分化的β細(xì)胞重新表達(dá)Pdx1、NKX6.1、MafA，并分化成NGN-3陰性，胰島素陽(yáng)性的細(xì)胞。這些新表達(dá)胰島素的細(xì)胞，其實(shí)就是之前發(fā)生去分化的那些細(xì)胞[30]。通過(guò)研究對(duì)比分析糖尿病患者和非糖尿病患者的胰腺組織，發(fā)現(xiàn)前者約30%的胰島內(nèi)分泌細(xì)胞不表達(dá)任何激素，而ALDH1A3是陽(yáng)性的。在T2DM患者的胰腺中，β細(xì)胞分化成熟的標(biāo)志物FoxO1表達(dá)減少，NKX6.1和MafA也從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移至胞漿，β細(xì)胞

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-15-是新β細(xì)胞良好的來(lái)源。首先，α細(xì)胞和β細(xì)胞的發(fā)育起源是相同的，而且它們表達(dá)的大部分基因都是相似的[45]。其次，在極端β細(xì)胞損失[46]，以及用GABA（γ-aminobutyricacid）和青蒿素（artemisinin）處理α細(xì)胞時(shí)[47-49]，通過(guò)表達(dá)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了α細(xì)胞向β細(xì)胞的重編程[50,51]。最新的研究表明通過(guò)自分泌環(huán)路來(lái)分泌和感知胰高血糖素對(duì)維持α細(xì)胞的表型有積極的作用。因此，GABA導(dǎo)致的胰高血糖素分泌的抑制會(huì)使α細(xì)胞的表型變得不穩(wěn)定，容易重編程為β細(xì)胞。特別令人鼓舞的是，轉(zhuǎn)錄因子數(shù)據(jù)表明人類的α細(xì)胞和β細(xì)胞的表型很相似，這就有助于重編程的實(shí)現(xiàn)[52]。如圖3所示，關(guān)鍵基因和轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控α細(xì)胞和β細(xì)胞的發(fā)育，也同樣調(diào)控α細(xì)胞向β細(xì)胞以及β細(xì)胞向α細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化。轉(zhuǎn)錄因子ARX（Aristalessrelatedhomeobox）對(duì)α細(xì)胞的發(fā)育成熟非常重要，缺乏ARX的小鼠會(huì)促進(jìn)內(nèi)分泌祖細(xì)胞向β細(xì)胞的分化。PAX4（Pairedbox4）對(duì)β細(xì)胞的發(fā)育成熟非常重要，缺乏PAX4的小鼠會(huì)促進(jìn)內(nèi)分泌祖細(xì)胞向α細(xì)胞的分化。通過(guò)降低ARX和DNMT1（DNAmethyltransferase1）的表達(dá)或者增加PDX1和NKX6.1的表達(dá)，會(huì)使已經(jīng)分化成熟的α細(xì)胞重編程為β樣細(xì)胞。圖3α細(xì)胞和β細(xì)胞的分化及轉(zhuǎn)分化[53]糖尿病時(shí)α細(xì)胞數(shù)量的有效維持是其成為新β細(xì)胞良好來(lái)源的另一個(gè)原因，充足的α細(xì)胞就不會(huì)限制其重編程為β樣細(xì)胞的策略實(shí)施。小鼠α細(xì)胞消除實(shí)驗(yàn)證明，只需2%的α細(xì)胞量就能滿足正常的α細(xì)胞功能需求、胰高血糖素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和維持血糖的穩(wěn)定[54]。另外，在人類α細(xì)胞和β細(xì)胞中調(diào)節(jié)DNA甲基化和染色質(zhì)修飾的機(jī)制


本文編號(hào)：3423619