本文關(guān)鍵詞：IGF-1通過(guò)抑制Fox01核保留促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)機(jī)制的研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景與目的胃癌(gastric cancer, GC)是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和死亡率分別位居全球癌癥的第4位和第2位,每年新發(fā)病例約1,000,000例。接近一半的胃癌發(fā)生在東亞地區(qū),尤其是中國(guó)。多數(shù)患者就診時(shí)已處于晚期階段,治療效果差,預(yù)后不佳,這嚴(yán)重危害國(guó)民的生活質(zhì)量,是亟待解決的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。胃癌的發(fā)展是一個(gè)多因素、多步驟、多基因作用的復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程,目前胃癌發(fā)病的分子機(jī)制尚不明確。胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGFs)家族是一種與胰島素高度同源的蛋白家族,細(xì)胞表面受體(IGF-1R和IGF-2R)與相應(yīng)的配體(IGF-1和IGF-2)結(jié)合形成IGF信號(hào)通路。IGF-1通過(guò)激活細(xì)胞膜外受體一胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1R),啟動(dòng)MAPK通路和PI3k/Akt信號(hào)通路,參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展,如細(xì)胞增殖、凋亡、細(xì)胞分化及血管生成等。FoxO1是叉頭轉(zhuǎn)錄因子家族成員,是PI3K/Akt通路下游的效應(yīng)分子,參與細(xì)胞增殖與細(xì)胞凋亡的重要的轉(zhuǎn)錄因子。FoxO1活性受到磷酸化、乙�；�、泛素化等調(diào)節(jié)。IGF-1信號(hào)通路在胃癌中的作用及具體機(jī)制罕有報(bào)道。那么,IGF-1是否通過(guò)PI3K / Akt信號(hào)通路對(duì)FoxO1的活性調(diào)節(jié),進(jìn)而影響胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)呢?因此,在研究中,我們探討IGF-1通路在胃癌事件中的調(diào)控機(jī)制及相關(guān)生物學(xué)功能,為今后胃癌的臨床診斷和治療新靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。方法1.收集2008年至2013年在山東大學(xué)附屬干佛山醫(yī)院胃腸外科住院治療的29例胃癌患者,以26例正常健康對(duì)象作為對(duì)照。放射免疫分析法檢測(cè)胃癌患者及正常健康對(duì)象中血清中IGF-1的水平。Western blot方法檢測(cè)29例患者及配對(duì)正常的癌旁組織中磷酸化IGF-1R的表達(dá)情況。2.選取胃癌細(xì)胞株AGS作為研究對(duì)象,分別用IGF-1(100ng/ml)Akt抑制劑LY294002(20 μ mol/1)以及雷帕霉素(200nmol/1)三種藥物處理細(xì)胞株,采用western blot方法檢測(cè)磷酸化IGF-1R、磷酸化Akt,磷酸化mTOR蛋白表達(dá)情況,應(yīng)用四甲基偶氮唑鹽微量酶反應(yīng)比色法(MTT)檢測(cè)胃癌細(xì)胞增殖的變化情況。3.采用基因轉(zhuǎn)染的方法,將持續(xù)核表達(dá)的FoxO1質(zhì)粒轉(zhuǎn)染至AGS細(xì)胞中,轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞標(biāo)記為AGS-nFoxO1細(xì)胞。免疫細(xì)胞熒光法檢測(cè)FoxO1的表達(dá)定位情況。經(jīng)IGF-1處理后,應(yīng)用Western blot方法檢測(cè)IGF-1對(duì)空載體及FoxO1轉(zhuǎn)染AGS細(xì)胞后磷酸化IGF-1R、磷酸化Akt、磷酸化mTOR蛋白表達(dá)情況。MTT法檢測(cè)持續(xù)核表達(dá)FoxO1后胃癌細(xì)胞增殖的變化。結(jié)果1.胃癌患者血清中IGF-1水平高于正常健康對(duì)照人群。與配對(duì)的正常組織相比,胃癌組織中磷酸化IGF-1R(pIGF-1R)的水平較高。2.經(jīng)濃度100ng/ml的IGF-1處理細(xì)胞系A(chǔ)GS和SNU-5后pIGF-1R、p-Akt、 p-mTOR均顯著增加；細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)顯示均促進(jìn)了胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。經(jīng)特異性Akt抑制劑LY294002處理后,IGF-1對(duì)Akt磷酸化作用、mTOR磷酸化作用完全消失,且能促進(jìn)胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。而經(jīng)mTOR抑制劑雷帕霉素處理后,IGF-1對(duì)mTOR磷酸化作用完全消失,但不影響IGF-1R磷酸化作用及Akt磷酸化作用,同時(shí)對(duì)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)無(wú)明顯影響。3.將持續(xù)核表達(dá)的FoxO1的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染至AGS細(xì)胞中,免疫熒光方法檢測(cè)經(jīng)IGF-1處理后的AGS-nFoxO1中FoxO1高表達(dá),但不能被磷酸化,MTT顯示胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)作用受到抑制。結(jié)論1.IGF-1R信號(hào)通路在胃癌發(fā)病機(jī)制中有一定作用。2. IGF-1R誘導(dǎo)Akt磷酸化促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng),但不改變mTOR磷酸化水平。Akt是IGF-1受體的激活的下游,是mTOR信號(hào)通路的上游。3.IGF-1促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)是非mTOR依賴性的。4.GF-1通過(guò)抑制FoxO1核保留促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)。5. IGF-1R/Akt/FoxO1軸可作為抑制胃癌生長(zhǎng)的新靶點(diǎn)。
【關(guān)鍵詞】：胃癌 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1) FoxO1 細(xì)胞生長(zhǎng)
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R735.2
【目錄】：

• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-12
• 中英文縮略詞對(duì)照表12-13
• 前言13-24
• 材料與方法24-41
• 結(jié)果41-47
• 討論47-51
• 結(jié)論51-52
• 參考文獻(xiàn)52-58
• 致謝58-59
• 攻讀博士期間發(fā)表論文59-60
• 英文論文160-71
• 英文論文271-77
• 附件77

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1 于成功,李敏,莫?jiǎng)χ?蕭樹(shù)東;胃癌細(xì)胞垂體腺苷環(huán)化酶激活肽相關(guān)受體分析[J];胃腸病學(xué);2000年02期

2 薛英威,耿敬姝,劉曉民,劉立人,高小敏,陳國(guó)林,張豈凡,趙家宏;胃癌細(xì)胞的流式分析及臨床意義[J];腫瘤防治研究;2000年03期

3 陳堅(jiān),林庚金,錢(qián)立平,程建,施冬云,張亞?wèn)|,劉珊林;內(nèi)源性活性氧水平及錳型超氧化物歧化酶的表達(dá)與胃癌細(xì)胞分化、增殖相關(guān)[J];生物物理學(xué)報(bào);2003年02期

4 李瑩,藥立波,韓炯,王立峰,韓月恒,劉新平,林樹(shù)新,俞強(qiáng);胃癌細(xì)胞抗脫落凋亡的分子機(jī)制[J];醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)雜志;2004年02期

5 羅和生,王維,包鵬輝,張翼;核因子-κB活性增強(qiáng)參與胃癌細(xì)胞長(zhǎng)春新堿耐藥[J];中華消化雜志;2004年08期

6 劉冀紅,曹偉新,紀(jì)玉寶,張軼,劉炳亞,朱正綱,燕敏,林言箴;右旋甲硫氨酸對(duì)胃癌細(xì)胞作用初探[J];腸外與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng);2005年01期

7 齊元玲;于皆平;劉啟勝;鄧全軍;曹俊;于紅剛;;抑癌基因PTEN在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)及意義[J];廣東醫(yī)學(xué);2006年03期

8 何必立;呂賓;徐毅;苗青;范一宏;;溫郁金對(duì)胃癌細(xì)胞的抑制作用及其對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響[J];中醫(yī)藥學(xué)刊;2006年09期

9 郭強(qiáng);李榮;李慶芳;夏紹友;杜曉輝;王立生;;高表達(dá)鞘氨醇激酶對(duì)胃癌細(xì)胞生物學(xué)特性的影響[J];解放軍醫(yī)學(xué)雜志;2006年12期

10 陳先來(lái);肖曉旦;楊榮;劉建平;;基于誤差反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的胃癌細(xì)胞識(shí)別研究[J];中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志;2007年09期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 韓霜;雷婷;韓者藝;劉杰;郭雪艷;丁睿;吳開(kāi)春;丁杰;樊代明;;分化抑制因子1對(duì)胃癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國(guó)消化病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編（下冊(cè)）[C];2007年

2 陳韶華;吳靈嬌;吳鴻儒;吳雅春;厲有名;;低濃度酒精對(duì)胃癌細(xì)胞活性及周期抑制[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第12次全國(guó)內(nèi)科學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2009年

3 陳韶華;吳靈嬌;吳鴻儒;吳雅春;厲有名;;低濃度酒精對(duì)胃癌細(xì)胞活性及周期抑制[A];第二屆浙江省消化病學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2009年

4 李娜;郭瑞芳;李文梅;邵建敏;汪浩;趙康;李書(shū)婷;王敬強(qiáng);王融;徐寧志;劉斯奇;呂有勇;;大蒜素處理在胃癌細(xì)胞中引發(fā)的蛋白質(zhì)表達(dá)響應(yīng)[A];中國(guó)蛋白質(zhì)組學(xué)第二屆學(xué)術(shù)大會(huì)論文摘要論文集[C];2004年

5 ;多西紫杉醇對(duì)胃癌細(xì)胞作用及其機(jī)制的研究[A];第四屆中國(guó)腫瘤大會(huì)中國(guó)藥理學(xué)會(huì)腫瘤藥理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)分會(huì)場(chǎng)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要[C];2006年

6 樓儷泓;;15-羥基前列腺素脫氫酶對(duì)胃癌細(xì)胞周期影響的試驗(yàn)研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國(guó)消化病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編（下冊(cè)）[C];2007年

7 朗瑋;;中藥方劑1號(hào)對(duì)胃癌細(xì)胞體外生長(zhǎng)及細(xì)胞粘附分子的影響[A];浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化專(zhuān)業(yè)第八次學(xué)術(shù)年會(huì)暨省中西醫(yī)結(jié)合消化系疾病新進(jìn)展學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2007年

8 鞏龍靜;馬君;周涵婧;鄭榮兒;;胃癌細(xì)胞的表面增強(qiáng)拉曼光譜研究[A];中國(guó)光學(xué)學(xué)會(huì)2011年學(xué)術(shù)大會(huì)摘要集[C];2011年

9 謝少茹;沈洪;趙崧;張國(guó)新;郝波;劉增巍;施瑞華;;黃芪多糖對(duì)胃癌細(xì)胞的抑制作用及其機(jī)制[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)第十九次全國(guó)脾胃病學(xué)術(shù)交流會(huì)論文匯編[C];2007年

10 劉文超;任軍;張學(xué)庸;劉智廣;張曉楠;;防御素對(duì)胃癌細(xì)胞殺傷的體外實(shí)驗(yàn)研究[A];2000全國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2000年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前8條

1 記者 陸葉清;發(fā)現(xiàn)抑制胃癌細(xì)胞的重要基因[N];上�？萍紙�(bào);2010年

2 衣曉峰　喬蕤琳 記者 趙宇清;抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)研究有新發(fā)現(xiàn)[N];黑龍江日?qǐng)?bào);2010年

3 記者 衣曉峰　通訊員 喬蕤琳;維生素E衍生物能抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)[N];健康報(bào);2010年

4 王振嶺;我國(guó)抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)研究有重要發(fā)現(xiàn)[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2002年

5 王振嶺;抗癌藥抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)研究獲重要發(fā)現(xiàn)[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2002年

6 王振嶺;7種抗癌藥體外抑制胃癌細(xì)胞的研究有新發(fā)現(xiàn)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2002年

7 張中橋;胃癌細(xì)胞MDR機(jī)制研究取得新進(jìn)展[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2007年

8 吳一福 蘇玉軍;白藜蘆醇可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞脫落凋亡[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2005年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 李雙玲;IGF-1通過(guò)抑制Fox01核保留促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)機(jī)制的研究[D];山東大學(xué);2015年

2 巨大維;白細(xì)胞介素8在胃癌細(xì)胞侵襲中的作用及消痰散結(jié)方的干預(yù)研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2011年

3 董召剛;瘦素對(duì)胃癌細(xì)胞侵襲和遷移的影響及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2013年

4 蔡愛(ài)珍;乙酰肝素酶調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞功能及其基因表達(dá)譜變化研究[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2010年

5 宋舟;Sonic hedgehog信號(hào)通路在干樣胃癌細(xì)胞中的作用[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2011年

6 李明;兩個(gè)新胃癌細(xì)胞表面分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)及鑒定[D];南京醫(yī)科大學(xué);2012年

7 劉天舒;骨橋蛋白對(duì)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲以及對(duì)化療藥物敏感性的影響[D];復(fù)旦大學(xué);2007年

8 趙貴君;溶血磷脂酸對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖遷移作用及其信號(hào)通路[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2012年

9 趙立杰;小白菊內(nèi)酯對(duì)胃癌細(xì)胞增殖抑制和誘導(dǎo)凋亡作用的研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2008年

10 何婷婷;高低分化的胃癌細(xì)胞內(nèi)高爾基體的蛋白質(zhì)組學(xué)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2010年

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1 林光錟;CyclinA/CDK2介導(dǎo)BAG3 Ser291位點(diǎn)的磷酸化并影響胃癌細(xì)胞的增殖和凋亡[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 蔡洙哲;p12-LOX對(duì)胃癌細(xì)胞MKN-28的增殖和遷移的影響[D];延邊大學(xué);2015年

3 李龍;Her-2高表達(dá)對(duì)胃癌細(xì)胞侵襲、遷移的影響[D];長(zhǎng)江大學(xué);2015年

4 趙婷婷;GPIbα對(duì)胃癌細(xì)胞粘附、遷移和侵襲能力的影響及其機(jī)制的初步探討[D];蘭州大學(xué);2015年

5 謝瑞霞;盤(pán)狀結(jié)構(gòu)域受體1調(diào)控上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化影響胃癌侵襲轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的研究[D];蘭州大學(xué);2015年

6 王東倉(cāng);NM23-H2通過(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制胃癌細(xì)胞的侵襲遷移[D];蘭州大學(xué);2015年

7 朱瑞雪;NDRG2基因?qū)ξ赴┘?xì)胞惡性表型的影響[D];鄭州大學(xué);2015年

8 董凱楠;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)胃癌細(xì)胞侵襲遷移能力的影響[D];鄭州大學(xué);2015年

9 單爭(zhēng)爭(zhēng);二甲雙胍在IL-6誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞EMT中的作用[D];鄭州大學(xué);2015年

10 田莉;NM23-H2通過(guò)誘導(dǎo)自噬抑制胃癌細(xì)胞EMT的發(fā)生[D];蘭州大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：316086