背景:腎缺血再灌注損傷（IRI）是腎臟外科手術(shù)和腎移植手術(shù)中的常見問題。腎IRI不僅會造成急性腎損傷（AKI）,而且是導(dǎo)致移植腎功能延遲恢復(fù)（DGF）、急性排斥反應(yīng)（AR）和慢性移植腎腎�。–AN）等疾病的重要原因,已成為制約移植受者和移植腎長期存活的瓶頸。近年來,我國公民逝世后器官捐獻(xiàn)（DCD）工作的廣泛開展,腎移植例數(shù)已經(jīng)躍居世界第二位,而腎IRI作為阻礙腎移植受者長期生存的關(guān)鍵因素依然是世界性難題。大量研究表明,腎IRI是一個多因素、多途徑的復(fù)雜病理過程,涉及氧自由基損傷、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體損傷、細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺超載和微血管功能障礙等多種分子和細(xì)胞機(jī)制引起不同后果的因素參與其中。如何預(yù)防和減輕腎IRI是腎臟保護(hù)研究中的重要課題。缺血預(yù)處理是減輕腎IRI的有效策略,但因其是以腎臟多次缺血為代價的有創(chuàng)性干預(yù)措施,故臨床應(yīng)用受到了很大限制。積極探尋新的藥物模擬缺血預(yù)適應(yīng)是當(dāng)前研究熱點(diǎn),但針對單一介質(zhì)或機(jī)制的干預(yù)措施并不理想。羥苯磺酸鈣為一種新型微血管保護(hù)劑,主要作用是降低毛細(xì)血管通透性、抑制血小板聚集反應(yīng)、降低血液黏稠度、改善微循環(huán)障礙,并具有強(qiáng)... 

【文章來源】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)陜西省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：100 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

引起全身或局部腎臟血流量減少的原因[33]

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-19-信號通路的激活，進(jìn)一步導(dǎo)致腎臟組織損傷，往往導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，并隨后導(dǎo)致急性腎功能衰竭[42]。高選擇性α2-腎上腺素受體激動劑右旋美托咪定可通過抑制JAK/STAT蛋白的磷酸化對腎缺血再灌注損傷具備細(xì)胞保護(hù)作用，減少白細(xì)胞介素6（IL-6）和TNF-α并誘導(dǎo)抗炎作用[43-46]。Toll樣受體4（TLR-4）信號通路在腎IRI中起重要作用，并導(dǎo)致NF-kb的活化。MiR-146a的表達(dá)可能導(dǎo)致TLR信號的下調(diào)，這可能是解決IRI后炎癥和促進(jìn)修復(fù)所必需的[47]。研究表明，姜黃素預(yù)處理可顯著提高缺血再灌注損傷SD大鼠p-JAK2、p-STAT3的表達(dá)，降低BUN、Scr、IL-8、TNF-a、IL-6、p-p65的表達(dá)，表明姜黃素在I/R損傷中通過激活JAK2/STAT3信號通路抑制NF-kB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[48]。內(nèi)源性5-脂氧合酶代謝產(chǎn)物加劇了腎臟缺血再灌注引起的腎損傷、功能障礙和炎癥反應(yīng)，敲除5-脂氧合酶表達(dá)可減輕小鼠腎缺血再灌注損傷[49]。炎性白三烯信號通路參與缺血再灌注損傷已在急性和慢性腎衰竭中得到證實[49-52]。中性粒細(xì)胞的活化并釋放ROS等炎癥因子在腎缺血再灌注損傷的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用[53-55]。許多藥物還通過自身特性對缺血再灌注損傷發(fā)揮保護(hù)作用。煙堿是一種抗炎膽堿能受體激動劑,通過抑制中性粒細(xì)胞浸潤、趨化因子釋放和炎癥反應(yīng)發(fā)揮保護(hù)腎功能的作用[56,57]。類似的腎功能保護(hù)作用在迷走神經(jīng)切除動物中也同樣發(fā)揮作用，提示膽堿能激動劑直接作用于腎臟[57]。通過以上研究表明，炎性因子、中性粒細(xì)胞活化及黏附分子作用在腎臟缺血再灌注損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用，它們之間彼此聯(lián)系共同參與了腎缺血再灌注損傷的發(fā)生發(fā)展，三者密不可分。圖2I/R后趨化因子和ROS導(dǎo)致氧化應(yīng)激和小管細(xì)胞凋亡[58]

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-22-示，一氧化氮和亞硝酸鹽在缺血再灌注損傷模型中具有細(xì)胞保護(hù)作用[96-99]。2.6腎素-血管緊張素系統(tǒng)在缺血再灌注損傷中的作用血液中腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活和血管緊張素-II（AgII）水平升高是缺血再灌注損傷的危險因素[100,101]。RAS通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）/AgII/AT1受體和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2ACE2/（Ag-（1-7）/Mas受體調(diào)節(jié)腎組織炎癥反應(yīng)[102]。給予Mas受體激動劑AVE0991可減少腎缺血再灌注損傷中白細(xì)胞浸潤同時減輕腎組織損傷[103]。ACE2是AgII水平的調(diào)節(jié)劑，在腎組織中將AgII轉(zhuǎn)化為Ag-（1-7），從而拮抗AgII的多種反面作用[103,104]。研究表明血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）和血管緊張素受體阻滯劑對腎臟缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用[105,106]。腎素活性抑制劑阿利吉倫通過降低血漿腎素活性以及AgII水平達(dá)到抑制RAS、氧化應(yīng)激從而對腎臟缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用[107]。圖3缺血性腎損傷后腎小管細(xì)胞代謝的變化[33]三、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)與腎缺血再灌注損傷3.1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的機(jī)制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmicreticulum，ER）是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要細(xì)胞器，與蛋白質(zhì)的易位和轉(zhuǎn)錄后修飾、鈣的穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)生物合成密切相關(guān)[108,109]。然而，當(dāng)大量的蛋白質(zhì)被錯誤折疊并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)積聚時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)維持的細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)就會受到損害，而這種情況通常發(fā)生在應(yīng)激條件下即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmicreticulumstress，ERS）[110]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)分為以下三種：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度負(fù)荷反應(yīng)（ERoverloadresponse，EOR）、未折疊蛋白應(yīng)答（unfoldedproteinresponse，UPR）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]羥苯磺酸鈣在腎移植后蛋白尿治療中的應(yīng)用[J]. 王鎖剛,王光策,張纏,陳鑄,張翥.  中國新藥與臨床雜志. 2014(09)
[2]羥苯磺酸鈣在腎移植術(shù)后移植腎功能不全患者中應(yīng)用的臨床觀察[J]. 敖建華.  器官移植. 2013(01)
[3]Nitrite-derived nitric oxide by xanthine oxidoreductase protects the liver against ischemia- reperfusion injury[J]. Department of General Surgery ( Lu P, Wang CY and Chen DD), and Department of Radiology (Liu F), Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, China; Cold Spring Harbor Laboratory, New York 11724, USA ( Yao Z); General Surgery Laboratory, Union Hospital, Tongji Medical College , Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022 , China (Tian Y, Zhang JH and Wu YH).  Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International. 2005(03)



本文編號：3135120