發(fā)布時(shí)間：2021-03-29 06:06

　　硒是人體必不可少的微量元素之一。硒攝入的極度缺乏往往與某些疾病密切相關(guān),如Keshan病、Kashin-Beck病以及地方性克汀病。多個(gè)流行病學(xué)以及實(shí)驗(yàn)室研究資料顯示血清硒含量與腫瘤的發(fā)生呈負(fù)相關(guān),且硒的補(bǔ)充能夠降低包括食管癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在對硒的研究中,研究者們發(fā)現(xiàn)高劑量的含硒化合物能夠特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞而不會對正常細(xì)胞產(chǎn)生顯著毒性。這使得含硒化合物有望成為治療腫瘤的藥物。目前含硒化合物的抗腫瘤研究還處于臨床前階段。甲基硒酸（MSA）是一種穩(wěn)定的合成的單甲基含硒化合物,經(jīng)細(xì)胞吸收后能夠直接被還原為甲基硒醇,從而進(jìn)一步發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。目前,MSA的腫瘤殺傷效應(yīng)已經(jīng)在前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌和透明細(xì)胞腎癌中得到證實(shí),而在食管癌方面的研究還很少。我們實(shí)驗(yàn)室一直從事硒在食管癌方面的研究,已經(jīng)證實(shí)MSA能夠抑制食管鱗癌細(xì)胞的生長,本文將在食管鱗癌細(xì)胞系以及小鼠模型中進(jìn)一步探究MSA抑制食管鱗癌細(xì)胞生長的作用機(jī)制。我們發(fā)現(xiàn)在食管鱗癌細(xì)胞系KYSE150和KYSE510中MSA能夠顯著下調(diào)表皮生長因子受體（EGFR）的蛋白水平,但不影響EGFR的mRNA水平。通過microR... 

【文章來源】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：131 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
英文縮略詞
中文摘要
英文摘要
前言
材料與方法
結(jié)果
    1. MSA抑制食管癌細(xì)胞的生長
        1.1. MSA改變食管癌細(xì)胞的形態(tài)
        1.2. MSA抑制食管癌細(xì)胞的生長
    2. MSA誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡
    3. RNA seq分析
    4. MSA下調(diào)EGFR的機(jī)制
        4.1. MSA下調(diào)EGFR蛋白
        4.2. 過表達(dá)EGFR部分逆轉(zhuǎn)MSA對食管癌細(xì)胞的生長抑制作用
        4.3. MSA不影響EGFR的mRNA
        4.4. MSA上調(diào)miR-146a
        4.5. 抑制miR-146a部分逆轉(zhuǎn)MSA對EGFR的下調(diào)
    5. MSA在體內(nèi)抑制食管癌的發(fā)生
        5.1. 4-硝基喹啉-氧化物（4NQO）誘導(dǎo)的小鼠食管癌模型
        5.2. MSA在體內(nèi)的抑瘤作用
        5.3. MSA在體內(nèi)下調(diào)EGFR蛋白
    6. MSA下調(diào)食管癌細(xì)胞IL-6的外泌
        6.1. MSA下調(diào)食管癌細(xì)胞EGFR信號通路
        6.2. MSA在體內(nèi)、外下調(diào)IL-6的外泌
        6.3. MSA下調(diào)IL-6的表達(dá)部分依賴EGFR
        6.4. MSA下調(diào)NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性
        6.5. 4NQO誘導(dǎo)的IL-6敲除小鼠的食管癌模型
        6.6. MSA對4NQO誘導(dǎo)的食管癌的抑制作用依賴于IL-6
    7. MSA對腫瘤微環(huán)境的影響
        7.1. MSA降低巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤
        7.2. MSA增強(qiáng)Granzyme B的表達(dá)
    8. 小結(jié)
    9. MSA上調(diào)CXCL10
    10.MSA影響腫瘤細(xì)胞與巨噬細(xì)胞間的相互作用
        10.1.MSA對巨噬細(xì)胞的作用
            10.1.1. MSA對THP-1的作用
            10.1.2. MSA對Ana-1的作用
        10.2. MSA能夠削弱腫瘤細(xì)胞與巨噬細(xì)胞間的作用
    11. MSA下調(diào)HDAC6蛋白
    12. MSA上調(diào)TRAIL
        12.1. MSA上調(diào)TRAIL
        12.2. MSA對食管癌細(xì)胞的促凋亡作用不依賴于TRAIL
討論
總結(jié)
基金資助
研究生期間發(fā)表論文
EGFR與惡性腫瘤（文獻(xiàn)綜述）
參考文獻(xiàn)
致謝
個(gè)人簡介


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Randomized phase Ⅱ trial of selenomethionine as a modulator of efficacy and toxicity of chemoradiation in squamous cell carcinoma of the head and neck[J]. Michael Mix,Anurag K Singh,Michael Tills,Shiva Dibaj,Adrienne Groman,Wainwright Jaggernauth,Youcef Rustum,Michael B Jameson.  World Journal of Clinical Oncology. 2015(05)



本文編號：3107049