未分化型甲狀腺癌ATC,是由甲狀腺濾泡細(xì)胞引起的臨床上最具侵襲性的甲狀腺惡性腫瘤,腫瘤細(xì)胞喪失原始濾泡細(xì)胞的生物學(xué)特征,其最顯著的變化是去分化和無(wú)法進(jìn)行碘131的放射性治療,因此病人預(yù)后差,生存期短。至今為止,人們對(duì)未分化型甲狀腺癌去分化的潛在機(jī)制了解甚微。在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)蛋白酶體激活因子REGγ在人未分化型甲狀腺癌ATC組織及細(xì)胞中高度表達(dá),暗示了REGγ是一個(gè)促進(jìn)ATC形成的因子。隨后,PCR、Western Blot和IF實(shí)驗(yàn)均證實(shí)REGγ能夠顯著抑制ATC（SW1736和K18）細(xì)胞甲狀腺特異性基因（NIS、Pax8、TTF1、Tg、TSHR和TPO）的表達(dá),而REGγ敲低顯著恢復(fù)甲狀腺特定性基因的表達(dá),說明REGγ能夠影響ATC細(xì)胞的分化狀態(tài)。細(xì)胞吸碘實(shí)驗(yàn)表明REGγ基因沉默顯著提高了SW1736和K18細(xì)胞的放射碘的攝入;動(dòng)物水平上,我們建立了未分化型甲狀腺癌異種移植小鼠模型,并進(jìn)行了SW1736和K18細(xì)胞的放射性碘131的治療實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明無(wú)論對(duì)于SW1736細(xì)胞還是K18細(xì)胞建立的移植瘤模型,REGγ缺失后放射性碘131的治療效果都得到明顯的提高。這些結(jié)果表明RE... 

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碘化鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)體(NIS)將碘化物轉(zhuǎn)運(yùn)到甲狀腺細(xì)胞中的圖解[24]

現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道,REGγ在甲狀腺癌中高表達(dá)[39,40],而REGγ又能夠影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。這都提示了我們,REGγ很可能會(huì)在未分化型甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。1.3 TGF-β(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β)信號(hào)通路

TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3這三種亞型被編碼為大型前體,其通過內(nèi)肽酶弗林蛋白酶進(jìn)行蛋白水解消化,產(chǎn)生兩種組裝成二聚體的產(chǎn)物,一種是潛伏相關(guān)肽(LAP),來(lái)自N-末端區(qū)域的二聚體,另一種是成熟的TGF-β,來(lái)自C末端部分的二聚體。TGF-β的一個(gè)共同特征是其N-末端部分(LAP)與成熟TGF-β維持非共價(jià)結(jié)合,形成一個(gè)小的潛在復(fù)合物[46,47]。小的潛在復(fù)合物與稱為潛在TGF-β結(jié)合蛋白(LTBP)的大蛋白質(zhì)通過二硫鍵形成大的潛在復(fù)合物,用于靶向輸出到細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)[48,49]。為了使TGF-β與其受體結(jié)合,必須除去潛在的復(fù)合物,以使TGF-β中的受體結(jié)合位點(diǎn)不被LAP掩蓋。潛在的TGF-β被幾種因子切割,包括蛋白酶、血小板反應(yīng)蛋白、活性氧(ROS)和整合素(圖1.3)。TGF-β家族蛋白質(zhì)被分泌后起同二聚體或異二聚體的作用,并且被成熟的、完全加工的多肽中的七個(gè)半胱氨酸的特征間隔所識(shí)別[53]。其中,TGF-β1同型二聚體被視為原型,因?yàn)樗堑谝粋�(gè)通過互補(bǔ)DNA克隆進(jìn)行生物化學(xué)表征和定義的TGF-β家族蛋白[54,55],它也是第一個(gè)作為實(shí)驗(yàn)用純化蛋白容易獲得的產(chǎn)物[54,55],因此,科研工作者們對(duì)TGF-β1已經(jīng)進(jìn)行了最廣泛的研究。


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