本文關(guān)鍵詞：連續(xù)性腎替代治療對膿毒癥心腎綜合征犬血流動力學(xué)、炎癥介質(zhì)及外周血T淋巴細(xì)胞凋亡的影響，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景膿毒癥已成為當(dāng)今死亡率高居不下的危重病之一,而嚴(yán)重膿毒癥又是造成MODS高死亡率的主要原因,心臟和腎臟則是嚴(yán)重膿毒癥最容易受損害的兩個主要器官,目前觀點(diǎn)把膿毒癥造成的心腎功能損害歸類為心-腎綜合征(cardiorenal syndromes, CRS)中的第5型。心腎受累后使治療難度明顯增加,因此膿毒癥性心腎綜合征逐漸成為研究的熱點(diǎn)。膿毒癥性心-腎綜合征的機(jī)制十分復(fù)雜,一方面由于膿毒癥造成的血流動力學(xué)不穩(wěn)定是臨床救治甚為棘手的問題,液體復(fù)蘇、血管活性藥物等的使用并未能逆轉(zhuǎn)高死亡率,弄清膿毒癥心腎綜合征血流動力學(xué)特點(diǎn)及其病理生理機(jī)制對提高臨床搶救成功率具有重要意義；另一方面隨著研究的深入,目前發(fā)現(xiàn)多種炎癥因子共同作用、炎癥過度激活和免疫功能失調(diào)等可能是膿毒癥造成心腎損害的主要原因,減輕過度炎癥對器官傷害,調(diào)節(jié)免疫是提高膿毒癥心-腎綜合征搶救成功率的重要措施。目前已經(jīng)明確的是膿毒癥可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(Systemic Inflammatory Response Syndrome,SIRS),機(jī)體會釋放大量炎癥介質(zhì),其中包括TNF-α、IL-1β,IL-6,IFN-γ,IL-8等。與此同時,機(jī)體會產(chǎn)生抗炎反應(yīng),失調(diào)的抗炎反應(yīng)最終導(dǎo)致抗炎反應(yīng)綜合征(Compensated Anti-inflammatory Response Syndrome,CARS) 。不同階段促炎和抗炎有不同的優(yōu)勢,結(jié)果使炎癥反應(yīng)異常混亂,出現(xiàn)混合性拮抗反應(yīng)綜合征(Mixed Antagonist Response Syndrome,MARS),造成體內(nèi)炎癥反應(yīng)十分復(fù)雜,再加上嚴(yán)重膿毒癥復(fù)蘇過程大量液體輸注,結(jié)果導(dǎo)致心臟、腎臟等重要器官受到低灌注、高負(fù)荷及炎癥等多重?fù)p傷,另一方面機(jī)體正常免疫系統(tǒng)受到抑制,表現(xiàn)為T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突細(xì)胞及單核細(xì)胞凋亡,致使免疫功能受損。在上述多種因素共同作用下,心腎功能同時受累；在膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程中,心和腎又互相作用,表現(xiàn)為更復(fù)雜的病理生理過程�；诖�,穩(wěn)定血流動力學(xué)、減輕炎癥反應(yīng)以及重建免疫功能成為近年膿毒癥研究和臨床治療的主要方向。連續(xù)性腎替代治療(Continuous Renal Replacement Therapy,CRRT)既能清除液體過負(fù)荷降低心臟前后負(fù)荷、改善心功能,又能清除炎癥因子,新近研究表明其還可以調(diào)節(jié)免疫。本研究擬建立腹腔感染的膿毒癥動物模型,借助可靠的血流動力學(xué)監(jiān)測工具Swan-Ganz導(dǎo)管及PiCCO監(jiān)測系統(tǒng),連續(xù)動態(tài)監(jiān)測膿毒癥心-腎綜合征模型血流動力學(xué)變化,同時動態(tài)監(jiān)測炎癥因子TNF-α、IL-6、 IL-10等水平變化。膿毒癥心-腎綜合征動物模型將給予不同的干預(yù)方法,分別給予無液體復(fù)蘇、標(biāo)準(zhǔn)化液體復(fù)蘇及標(biāo)準(zhǔn)化液體復(fù)蘇加上CRRT等干預(yù),系列觀察血流動力學(xué)改變,包括心功能、血管外肺水、全身外周血管阻力指數(shù)等,以綜合評估復(fù)蘇效果。此外,通過觀察CRRT對膿毒癥心腎綜合征犬血流動力學(xué)、炎癥介質(zhì)及免疫功能(外周血T淋巴細(xì)胞數(shù)量、凋亡率)的變化,以證實(shí)CRRT對膿毒癥所致心-腎綜合征是否有積極作用,并進(jìn)一步試圖闡明其機(jī)制。第一部分CRRT對膿毒癥心腎綜合征犬血流動力學(xué)的影響目的：探討膿毒癥心腎綜合征犬的血流動力學(xué)特點(diǎn)和CRRT對其影響。方法：實(shí)驗(yàn)動物采用雄性雜種犬,共計25只。隨機(jī)分成五組,其中對照組3只,SHAM組4只,SEP組5只,SEP-R組6只,SEP-R+RT組7只。所有犬只平均體重15±2kg。各組犬只實(shí)驗(yàn)過程行全身麻醉、肌松及呼吸機(jī)輔助呼吸,并留置中心靜脈導(dǎo)管、PiCCO導(dǎo)管、Swan-Ganz導(dǎo)管。SEP組、SEP-R組及SEP-R+RT組行盲腸穿刺結(jié)扎術(shù)(CLP), SHAM組打開腹腔找到盲腸后縫合腹壁切口,盲腸不作結(jié)扎和切開,對照組犬只不打開腹腔。全部犬只均使用12Fr導(dǎo)尿管行膀胱造瘺引流尿液,接精密集尿器計算尿量。實(shí)驗(yàn)開始后各組犬只按生理量1.5ml/kg/h給予靜脈輸注5%葡萄糖氯化鈉注射液,出現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥后SEP組不給予液體復(fù)蘇,SEP-R組及SEP-R+RT組給予標(biāo)準(zhǔn)化的液體復(fù)蘇(0.9%氯化鈉注射液30ml/kg/h),達(dá)到早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(CVP 8-12mmHg,MAP65mmHg,尿量0.5ml/h/kg)后停止,SEP-R+RT組在出現(xiàn)心-腎綜合征后予CRRT干預(yù)。實(shí)驗(yàn)前及開始后每6h錄取一次血流動力學(xué)參數(shù),48h處死動物,實(shí)驗(yàn)過程共9只犬死亡。結(jié)果：1.各組犬只心率變化：CLP模型各組犬只隨著時間發(fā)展,心率逐漸增加。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時各組間比較,SEP組.SEP-R組及SEP-R+RT組均較對照組及SHAM組增加,有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01); SEP-R+RT組較SEP-R組低,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.025)。2.各組犬只CVP變化：各組犬只實(shí)驗(yàn)過程CVP比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。3.實(shí)驗(yàn)過程MAP變化：CLP模型組犬只隨著時間的發(fā)展MAP逐漸降低。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時SEP組較對照組及SHAM組較低,有統(tǒng)計學(xué)差別(P=0.000,P=0.000)；SEP-R組較對照組及SHAM較低,有統(tǒng)計學(xué)差別(P=0.001, P=0.001); SEP-R+RT組較SEP組及SEP-R組高,比較有統(tǒng)計學(xué)差別(P=0.000,P=0.005)。4.實(shí)驗(yàn)過程SV變化：CLP模型組犬只隨著時間的發(fā)展SV逐漸降低。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時SEP組、SEP-R組均較對照組及SHAM組降低,有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.001)；SEP組較SEP-R組和SEP-R+RT組降低,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002,P=0.000)。5.實(shí)驗(yàn)過程SVV變化：CLP模型組犬只隨著時間的發(fā)展SVV逐漸增高。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時SEP組、SEP-R組及SEP-R+RT組均較對照組及SHAM組升高,有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.001); SEP組較SEP-R組及SEP-R+RT組高,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000,P=0.000)。6.實(shí)驗(yàn)過程GEF變化：CLP模型組犬只隨著時間的發(fā)展GEF逐漸降低。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時SEP組、SEP-R組及SEP-R+RT組均較對照組及SHAM組降低,有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01); SEP組較SEP-R組及SEP-R+RT組降低,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000,P=0.000)。7.實(shí)驗(yàn)過程GEDI變化：CLP模型組犬只隨著時間的發(fā)展GEDI逐漸降低。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時,SEP組、SEP-R組及SEP-R+RT組均較對照組及SHAM組降低,有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.001);SEP組較SEP-R組及SEP-R+RT組低,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.021, P=0.000); SEP-R組較SEP-R+RT組低,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.017)。8.實(shí)驗(yàn)過程CI變化：CLP模型組犬只隨著時間的發(fā)展CI逐漸降低。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時SEP組均較其余各組均降低,有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05); SEP-R組及SEP-R+RT組較對照低,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.009,P=0.004)。9.實(shí)驗(yàn)過程SVRI變化：CLP模型組犬只隨著時間的發(fā)展SVRI呈現(xiàn)先升高后降低的趨勢。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時SEP-R組、SEP-R+RT組均較對照組及SHAM組降低,有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01); SEP-R+RT組較SEP-R組高,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.006)。10.實(shí)驗(yàn)過程ELWI變化：CLP模型組犬只隨著時間的發(fā)展ELWI逐漸增高。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時SEP-R組及SEP-R+RT組均較對照組、SHAM組及SEP組增高,有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.001); SEP-R組較SEP-R+RT組高,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.018)。11.實(shí)驗(yàn)過程PVPI變化：CLP模型組犬只在實(shí)驗(yàn)后期PVPI逐漸增高。實(shí)驗(yàn)36h時SEP-R組及SEP-R+RT組均較對照組、SHAM組及SEP組增高,有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。12.實(shí)驗(yàn)過程PAWP變化：SEP-R及SEP-R+RT組犬只在實(shí)驗(yàn)后期PAWP逐漸增高。36h SEP-R組及SEP-R+RT組均較對照組增高,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001,P=0.006); SEP-R組較SEP-R+RT組增高,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.027)。13.實(shí)驗(yàn)過程Lac變化：CLP模型組犬只隨著時間的發(fā)展Lac逐漸增高。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時SEP組、SEP-R組及SEP-R+RT組均較對照組及SHAM組增高,有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01); SEP-R組較SEP-R+RT組及SEP組高,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.011, P=0.000); SEP-R+RT組較SEP組低,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)。14.實(shí)驗(yàn)過程SV02%變化：CLP模型組犬只隨著時間的發(fā)展SV02%逐漸降低。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時SEP組、SEP-R組及SEP-R+RT組均較對照組及SHAM組降低,有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.001)。15.實(shí)驗(yàn)過程Cr變化：CLP模型組犬只隨著時間的發(fā)展Cr逐漸增高。42h SEP組、SEP-R組較對照組及SHAM組增高,有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01); SEP-R+RT組較SEP組及SEP-R組降低,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000,P=0.000)。16.實(shí)驗(yàn)過程尿量變化：CLP模型組犬只隨著時間的發(fā)展尿量逐漸減少。42-48h SEP組、SEP-R組及SEP-R+RT組均較對照組及SHAM組減少,有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01)。17.實(shí)驗(yàn)過程N(yùn)T-proBNP變化：CLP模型組犬只隨著時間的發(fā)展NT-proBNP逐漸增高。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時SEP組、SEP-R組及SEP-R+RT組均較對照組及SHAM組增高,有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論：1.盲腸結(jié)扎穿孔膿毒癥心腎綜合征犬的血流動力學(xué)特點(diǎn)為低容量、低心排指數(shù)及早期外周血管阻力升高后期降低,同時造成微循環(huán)障礙,液體復(fù)蘇不能有效改善低容量及低心指數(shù),還可造成血管外肺水增加。2.連續(xù)性腎替代治療可以改善膿毒癥心腎綜合征犬的血流動力學(xué)狀態(tài)和腎功能,有利于維持外周血管阻力,提高心指數(shù),改善心功能。第二部分連續(xù)性腎替代治療對膿毒癥心腎綜合征犬炎癥因子的影響目的：觀察連續(xù)性腎替代治療對膿毒癥心腎綜合征犬炎癥因子的影響。方法：實(shí)驗(yàn)動物同第一章,在實(shí)驗(yàn)的0h～48h每6h抽取2ml動脈血檢測IL-6、 IL-10及TNF-α含量。結(jié)果：1.實(shí)驗(yàn)過程TNF-α變化：CLP模型組犬只隨著時間的發(fā)展TNF-α逐漸增高。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時SEP組、SEP-R組及SEP-R+RT組均較對照組及SHAM組增高,有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05); SEP-R+RT組較SEP組及SEP-R組低,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000,P=0.045)。2.實(shí)驗(yàn)過程IL-6變化：CLP模型組犬只隨著時間的發(fā)展IL-6逐漸增高。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時SEP組、SEP-R組及SEP-R+RT組均較對照組及SHAM組增高,有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05); SEP-R+RT組較SEP-R組低,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.020)。3.實(shí)驗(yàn)過程IL-10變化：CLP模型組犬只隨著時間的發(fā)展IL-10逐漸增高。實(shí)驗(yàn)后期SEP組、SEP-R組及SEP-R+RT組均較對照組及SHAM組增高,有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.001); 48h SEP-R+RT組較SEP組及SEP-R有增高趨勢但無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：1.盲腸結(jié)扎穿孔膿毒癥心腎綜合征犬血清中炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-6和IL-10水平升高,與對照組比較有統(tǒng)計學(xué)意義；2.連續(xù)性腎替代治療,能降低膿毒癥心腎綜合征犬促炎介質(zhì)TNF-α、IL-6水平,顯示出抗炎效應(yīng),對膿毒癥心腎綜合征有保護(hù)作用。第三部分 連續(xù)性腎替代治療對膿毒癥心腎綜合征犬外周血T淋巴細(xì)胞凋亡的影響目的：探討連續(xù)性腎替代治療對膿毒癥心腎綜合征犬外周血T淋巴細(xì)胞免疫功能的影響。方法：實(shí)驗(yàn)動物同第一部分,于實(shí)驗(yàn)Oh及48h或犬只死亡時各抽取犬只動脈血2ml行外周血T淋巴細(xì)胞計數(shù),并用流式細(xì)胞儀檢測外周血T淋巴細(xì)胞凋亡率分析。結(jié)果：1.實(shí)驗(yàn)前后淋巴細(xì)胞計數(shù)變化：實(shí)驗(yàn)結(jié)束時各組間比較,SEP組、SEP-R組及SEP-R+RT組均較對照組及SHAM組降低,有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.001)。組內(nèi)實(shí)驗(yàn)前后配對比較,SEP組、SEP-R組及SEP-R+RT較實(shí)驗(yàn)前降低有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002,P=0.000,P=0.000)。2.實(shí)驗(yàn)前后淋巴細(xì)胞凋亡率比較：實(shí)驗(yàn)結(jié)束時各組間比較,SEP組、SEP-R組及SEP-R+RT組均較對照組及SHAM組升高,有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.001)；SEP-R+RT組較SEP組及SEP-R組低,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000,P=0.000)。實(shí)驗(yàn)前后組內(nèi)配對比較,SEP組、SEP-R組、SEP-R+RT較實(shí)驗(yàn)前升高(P=0.000,P=0.000,P=0.000)。結(jié)論：1.盲腸結(jié)扎穿孔膿毒癥心腎綜合征犬的免疫功能受損,外周血T淋巴細(xì)胞計數(shù)下降,T淋巴細(xì)胞凋亡率升高。2.連續(xù)性腎替代治療能降低膿毒癥心腎綜合征犬外周血T淋巴細(xì)胞凋亡率,改善免疫功能。
【關(guān)鍵詞】：膿毒癥 心腎綜合征 連續(xù)性腎替代治療 免疫調(diào)節(jié) 膿毒癥 心腎綜合征 血流動力學(xué) 連續(xù)性腎替代治療 膿毒癥 心腎綜合征 連續(xù)性腎替代治療 炎癥介質(zhì)
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R459.7
【目錄】：

• 摘要3-11
• ABSTRACT11-23
• 前言23-28
• 第一部分 連續(xù)性腎替代治療對膿毒癥心腎綜合征犬的血流動力學(xué)的影響28-77
• 1 材料和方法29-38
• 2 結(jié)果38-70
• 3 討論70-77
• 第二部分 連續(xù)性腎替代治療對膿毒癥心腎綜合征犬炎癥因子的影響77-91
• 1 材料和方法78-81
• 2 結(jié)果81-87
• 3 討論87-91
• 第三部分 連續(xù)性腎替代治療對膿毒癥心腎綜合征犬外周血T淋巴細(xì)胞凋亡的影響91-102
• 1 材料和方法93-95
• 2 結(jié)果95-98
• 3 討論98-102
• 全文小結(jié)102-104
• 參考文獻(xiàn)104-118
• 附錄 英文縮寫詞表118-120
• 攻讀學(xué)位期間成果120-121
• 致謝121-123
• 統(tǒng)計學(xué)合格證明123

  本文關(guān)鍵詞：連續(xù)性腎替代治療對膿毒癥心腎綜合征犬血流動力學(xué)、炎癥介質(zhì)及外周血T淋巴細(xì)胞凋亡的影響，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：259085