本文關(guān)鍵詞：Aβ?lián)p傷突觸可塑性的作用研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《昆明醫(yī)科大學(xué)》 2015年

Aβ?lián)p傷突觸可塑性的作用研究

胡煒彥  

【摘要】：目的1.突觸可塑性調(diào)節(jié)的異常(尤其是海馬區(qū)突觸可塑性調(diào)節(jié)的異常)被認(rèn)為是認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶功能障礙的主要原因。許多精神和認(rèn)知障礙發(fā)病機(jī)制與突觸可塑性(尤其是海馬區(qū)突觸可塑性)調(diào)節(jié)的異常密切相關(guān),對突觸可塑性調(diào)節(jié)的研究有利于揭示智力發(fā)育遲滯、認(rèn)知功能障礙這類神經(jīng)精神疾病的病理機(jī)制。然而調(diào)節(jié)突觸可塑性的細(xì)胞分子機(jī)制還不清楚,有待作更深入的研究。2. Aβ引起突觸可塑性調(diào)節(jié)的異常被認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶減退和癡呆的重要原因,Aβ導(dǎo)致突觸可塑性損傷雖有很多的研究,但其深入機(jī)制尚不十分清楚,有待作更深入的研究。3.胞內(nèi)Ca2+的平衡在突觸可塑性調(diào)節(jié)中起著重要作用。Ca2+超載會(huì)導(dǎo)致突觸結(jié)構(gòu)和功能的改變,影響學(xué)習(xí)記憶能力。2-APB可以抑制與胞內(nèi)Ca2+平衡密切相關(guān)的IP3R, RyR, SOCE, TRP等通道,人參皂昔Rg3能夠拮抗Ca2+內(nèi)流。本研究揭示2-APB和人參皂苷Rg3在Aβ引起的突觸可塑性損傷中的作用。方法1.本研究采用野生型雄性2-3月齡C57BL/6小鼠和同窩出生的雄性7-8月齡amyloid precursor protein/presenilin 1 (APP swe/PS1ΔE9)基因突變和WT小鼠進(jìn)行電生理和分子生物學(xué)等實(shí)驗(yàn)。2.切制野生型小鼠海馬腦片,進(jìn)行離體海馬腦片記錄,觀察Aβ及不同藥物對基礎(chǔ)突觸傳遞I/O、突觸可塑性調(diào)節(jié)分子模型PTP和LTP/LTD誘導(dǎo)的影響。切制APP swe/PS1ΔE9基因突變和WT小鼠海馬腦片,進(jìn)行離體海馬腦片記錄,觀察2-APB對APP swe/PS1ΔE9基因突變小鼠海馬LTP損傷的影響。3.切制野生型雄性2-3月齡C57BL/6小鼠海馬腦片,用Ap及不同藥物處理,提取膜蛋白和總蛋白,檢測Ap及不同藥物對膜上AMPAR磷酸化和流動(dòng)及BAX, caspase-3, cleaved caspase-3, GSK3, p-GSK3, GluRl, p-GluRl, NR2B,NR2A, Cytc等蛋白的影響。4.培養(yǎng)野生型C57BL/6胎鼠海馬神經(jīng)元,用Aβ及不同藥物處理,用Fluo3-AM檢測Ca2+量,觀察Ap及不同藥物對神經(jīng)元Ca2+的影響,對caspase-3, cleaved caspase-3, GSK3, p-GSK3, Mitochondria, Cytc, IP3R和樹突棘的影響。5.同窩出生的雄性3月齡APP/PS1基因突變和WT小鼠分別給予人參皂苷Rg3和CMC-Na3個(gè)月,繼續(xù)常規(guī)喂養(yǎng),于第8和16個(gè)月處死小鼠,進(jìn)行海馬高爾基染色,觀察樹突棘形態(tài)。結(jié)果1.Ap對野生型小鼠海馬CA1區(qū)基礎(chǔ)突觸傳遞I/O無明顯的影響,但是顯著抑制野生型小鼠海馬CA1區(qū)PTP和LTP,易化LTD。2-APB劑量依賴性逆轉(zhuǎn)Aβ引起的PTP和LTP降低。人參皂苷Rg3劑量依賴性逆轉(zhuǎn)Ap導(dǎo)致的LTD易化。z-DEVDFMK能夠逆轉(zhuǎn)Ap引起的LTP降低,2-APB和z-DEVD FMK同時(shí)作用能夠逆轉(zhuǎn)LTP至正常水平。2.2-APB能夠逆轉(zhuǎn)Ap導(dǎo)致的突觸膜上AMPAR磷酸化和流動(dòng)的異常,神經(jīng)元胞內(nèi)Ca2+的升高,逆轉(zhuǎn)Ap導(dǎo)致的BAX激活和caspase 3/GSK3β信號通路活性的升高,阻止Ap誘導(dǎo)的cytochrome c釋放和移位。人參皂苷Rg3能夠逆轉(zhuǎn)Ap導(dǎo)致的海馬神經(jīng)元樹突棘損傷。3.7-8月齡APP swe/PS1ΔE9基因突變小鼠海馬CA1區(qū)LTP較野生型小鼠低,2-APB能夠逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。4.16月齡APP swe/PS1 ΔE9基因突變小鼠樹突棘見明顯損傷,給予人參皂苷Rg3可以修復(fù)這一損傷。結(jié)論Ap引起的海馬突觸可塑性損傷可能與IP3R和cytochrome c等介導(dǎo)的神經(jīng)元胞內(nèi)鈣升高有關(guān),caspase-3, GSK3, BAX, Cytc等參與了這一過程。2-APB和人參皂苷Rg3可以逆轉(zhuǎn)Aβ引起的突觸可塑性損傷。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：昆明醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R741
【目錄】：

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