【摘要】：背景:下丘腦室旁核(paraventricular nucleus,PVN)合成的催產(chǎn)素(oxytocin,OXT)兼具內(nèi)分泌激素和神經(jīng)遞質(zhì)/調(diào)質(zhì)功能。OXT被推測在親社會行為、抗應(yīng)激反應(yīng)等中樞調(diào)節(jié)中起重要作用,但是具體作用機制未明。抑郁癥患者外周血漿OXT水平變化方向的報道也存在矛盾。此外,在許多神經(jīng)精神疾病(包括抑郁癥)中,研究者觀察到睪酮與OXT呈相反變化趨勢,而原因未明。OXT的效應(yīng)通過催產(chǎn)素受體(oxytocin receptor,OXTR)而實現(xiàn)。迄今為止,OXT和OXTR是否及如何參與抑郁癥發(fā)病,雄激素能否直接調(diào)控OXT基因表達(dá)等科學(xué)問題仍未闡明。為了揭示OXT在抑郁癥患者腦內(nèi)發(fā)生的改變以及睪酮對OXT的可能調(diào)控機制,為深入研究OXT參與抑郁癥發(fā)病的作用機制以及性甾體對該過程的調(diào)控提供依據(jù),我們在抑郁癥患者下丘腦PVN中檢測OXT的表達(dá),同時檢測OXT表達(dá)神經(jīng)元是否表達(dá)雄激素受體(androgen receptor,AR);繼而我們鑒定了人OXT基因啟動子區(qū)域的雄激素反應(yīng)單元(androgen response element,ARE),檢測雄激素調(diào)控人OXT基因表達(dá)的分子機制;我們還檢測了抑郁癥患者死亡后腦脊液內(nèi)睪酮水平變化以及抑郁癥患者前扣帶回(anteriior cortex,ACC)和背外側(cè)前額葉(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)內(nèi) OXTR mRNA 和 ARmRNA 表達(dá)水平改變。ACC和DLPFC不僅是OXT的重要投射腦區(qū),也是參與情緒調(diào)控和抑郁癥發(fā)病的重要前額葉腦區(qū)。方法:(1)采用免疫細(xì)胞化學(xué)和圖像分析技術(shù),研究抑郁癥患者下丘腦PVN內(nèi)OXT表達(dá)水平的變化;采用免疫細(xì)胞化學(xué)雙標(biāo)技術(shù),研究人體下丘腦PVN內(nèi)OXT神經(jīng)元和AR是否存在共表達(dá)。(2)采用免疫熒光染色技術(shù)和實時熒光定量PCR檢測睪酮對人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SK-N-SH內(nèi)源性O(shè)XT表達(dá)的影響;通過凝膠遷移實驗和免疫共沉淀反應(yīng),鑒定人OXT基因啟動子區(qū)域是否存在具有結(jié)合活性的ARE;通過構(gòu)建OXT啟動子熒光素酶報告基因系統(tǒng),檢測雄激素對人OXT基因表達(dá)的調(diào)節(jié)效應(yīng)。(3)通過酶聯(lián)免疫吸附實驗,檢測死亡后抑郁癥患者和對照者腦脊液中睪酮水平的差異。(4)通過實時熒光定量PCR,檢測抑郁癥患者ACC、DLPFC腦區(qū)內(nèi)OXTR mRNA和AR mRNA表達(dá)水平的變化,并對上述實驗中的相關(guān)參數(shù)進(jìn)行分析。結(jié)果:(1)與對照組相比,抑郁癥患者下丘腦PVN內(nèi)OXT神經(jīng)元表達(dá)顯著增多(p = 0.027);下丘腦PVN內(nèi)OXT神經(jīng)元存在與AR共表達(dá),而且AR主要分布在OXT細(xì)胞核內(nèi)。(2)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SK-N-SH能內(nèi)源性表達(dá)OXT和AR,采用雌激素受體拮抗劑和睪酮處理該細(xì)胞系,細(xì)胞內(nèi)源性O(shè)XT的表達(dá)顯著下降(p = 0.05);OXT基因啟動子區(qū)域存在ARE,睪酮能通過AR與ARE結(jié)合抑制OXT基因啟動子熒光素酶報告基因的表達(dá)活性(p = 0.02)。(3)與對照組相比,抑郁癥患者腦脊液睪酮水平無顯著改變。女性抑郁癥患者(r = 0.610,p = 0.046)以及男、女性重性抑郁障礙(majordepressive disorder,MDD)患者(r = 0.550,p= 0.042)腦脊液睪酮的水平與年齡成正相關(guān),而男性抑郁癥患者以及男、女性雙相障礙(bipolardisorder,BD)患者中不存在這種相關(guān)性。(4)抑郁癥患者ACC和DLPFC內(nèi)OXTRmRNA和ARmRNA的表達(dá)水平和對照組之間無顯著差異。男性對照組ACC內(nèi)(r= 0.703,p=0.034)和DLPFC內(nèi)(r=0.657,p=0.02)內(nèi)AR mRNA的表達(dá)水平與年齡存在顯著正相關(guān),ACC內(nèi)還存在AR mRNA和OXTRmRNA表達(dá)的正相關(guān)(r=0.810,p = 0.008);而男性對照組DLPFC內(nèi)這種相關(guān)性則缺失,女性對照組和男女性抑郁癥患者組內(nèi)AR mRNA和OXTR mRNA表達(dá)的顯著相關(guān)性缺失。然而,BD患者ACC內(nèi)AR mRNA和OXTR mRNA存在顯著正相關(guān)(r = 0.971,p = 0.000),而其DLPFC內(nèi)也觀察到AR mRNA和OXTR mRNA正相關(guān)趨勢(r = 0.682,p = 0.092)。最后,男性對照組DLPFC內(nèi)OXTR mRNA(p = 0.007)和AR mRNA(p = 0.032)的表達(dá)水平顯著低于女性,但是,由于女性組樣本量較小(男性=9,女性=3),該結(jié)果還需擴大樣本量而獲得確認(rèn)。結(jié)論:抑郁癥患者下丘腦PVN內(nèi)的OXT表達(dá)顯著上升。雄激素能通過AR與人OXT基因啟動子上ARE結(jié)合而直接抑制OXT基因表達(dá)。腦脊液內(nèi)睪酮與外周睪酮水平是相對獨立的兩個系統(tǒng),腦脊液睪酮水平與各個腦區(qū)內(nèi)睪酮水平可能也存在差異。OXT系統(tǒng)的活性及其和雄激素參與抑郁癥的發(fā)病機制存在著性別、腦區(qū)、抑郁癥亞型等方面的差異,值得在今后的研究中加以注意并闡明其發(fā)生的機理。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R749.4

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 李曦,李艷紅,陳曉蘭;30例抑郁癥患者的P_(300)電位研究[J];健康心理學(xué)雜志;2000年03期

2 艾麗,秦曉霞;抑郁癥與自殺問題[J];中國鄉(xiāng)村醫(yī)生;2000年03期

3 盧勝利;光量子氧透射治療抑郁癥的對照研究[J];現(xiàn)代康復(fù);2000年06期

4 孔淑華;青春期抑郁癥的防治效果分析[J];中國校醫(yī);2000年06期

5 萬艷瓊,謝斌,鄭瞻培;抑郁癥患者1年內(nèi)再次住院的相關(guān)因素分析[J];上海精神醫(yī)學(xué);2000年03期

6 趙慶蓮,李蓮芳,王立偉,諸索宇;血管性因素在抑郁癥發(fā)病中的作用[J];上海精神醫(yī)學(xué);2000年03期

7 閆立新,韋好儒,陳林慶;以反復(fù)呃逆為首發(fā)癥狀的抑郁癥一例[J];中華精神科雜志;2001年01期

8 郁繆宇;抑郁癥的神經(jīng)營養(yǎng)機制[J];國外醫(yī)學(xué).精神病學(xué)分冊;2001年04期

9 李銀霞,張淑蘭,林桂梅;抑郁癥患者的心理問題及康復(fù)指導(dǎo)[J];現(xiàn)代康復(fù);2001年11期

10 張然;讓抑郁癥無處藏身[J];中國工商;2001年10期

相關(guān)會議論文 前10條

1 趙海京;李躍華;楊慧敏;肖爽;;抑郁癥相關(guān)因素的歸因分析[A];中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會養(yǎng)生學(xué)與康復(fù)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員會議暨第七次學(xué)術(shù)研討會論文集[C];2011年

2 范振國;;青少年抑郁癥的咨詢與分析[A];中國心理衛(wèi)生協(xié)會青少年心理衛(wèi)生專業(yè)委員會第八屆全國學(xué)術(shù)會議論文集[C];2002年

3 周東豐;孫學(xué)禮;張心保;趙貴芳;馬崔;許毅;歐紅霞;李惠春;李斌彬;;噻奈普汀與氟西汀治療抑郁癥療效與安全性的多中心開放研究[A];中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會精神神經(jīng)專業(yè)委員會成立大會暨第一屆學(xué)術(shù)會議論文集[C];2004年

4 鄒春玲;;96例老年住院榮軍抑郁癥調(diào)查[A];中國民政康復(fù)醫(yī)學(xué)第四屆學(xué)術(shù)會議論文集[C];1993年

5 魏道敏;汪厚根;;抑郁癥與自殺關(guān)系的探討[A];湖北省民政康復(fù)醫(yī)學(xué)會第六屆學(xué)術(shù)會議論文集[C];1998年

6 耿峰;李曉駟;鄭東旭;周曉琴;謝雯;季益富;夏海濤;;抑郁癥患者早年分離經(jīng)歷調(diào)查研究[A];中華醫(yī)學(xué)會第十次全國精神醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2012年

7 周翠粉;王世偉;;青少年抑郁癥的誘發(fā)因素及防治[A];精神科護理風(fēng)險管理培訓(xùn)班及學(xué)術(shù)交流會論文集[C];2012年

8 王培;;就診于口腔科的抑郁癥12例臨床分析[A];中華口腔醫(yī)學(xué)會全科口腔醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會第一次學(xué)術(shù)年會會議論文集[C];2009年

9 芮曉東;;老年人首發(fā)抑郁癥頭顱影像學(xué)分析[A];中華醫(yī)學(xué)會第十三次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2010年

10 ;關(guān)于建立抑郁癥科學(xué)防治體系的幾點建議[A];2010中國科協(xié)科技工作者建議匯編[C];2010年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 本報記者 張新德;知識分子高發(fā)抑郁癥[N];長春日報;2005年

2 彭懷仁;歸屬感與抑郁癥[N];光明日報;2000年

3 本報記者 羅序文 實習(xí)生 周新宇;不可忽視的抑郁癥[N];湖北日報;2005年

4 本報記者 非爾;抑郁癥“盯上”白領(lǐng)麗人[N];華夏時報;2004年

5 綠水;抑郁癥與全身疾病[N];衛(wèi)生與生活報;2003年

6 呂斌;關(guān)注男性抑郁癥[N];中國醫(yī)藥報;2005年

7 廣東 廖祖笙;給抑郁癥患者真正的出路[N];中國信息報;2005年

8 陳福新;抑郁癥青睞5種人[N];中國中醫(yī)藥報;2005年

9 劉共;話語太多可能是抑郁癥[N];大眾衛(wèi)生報;2007年

10 唐艷英;更年期情緒低落警惕抑郁癥[N];大眾衛(wèi)生報;2007年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 劉志芬;抑郁癥外周血特異lncRNAs的篩選與驗證[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

2 米國琳;HTR3A基因多態(tài)性與抑郁癥及其臨床表型的關(guān)聯(lián)研究[D];山東大學(xué);2015年

3 趙約翰;銀杏葉提取物EGb761改善脂多糖誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為及其機制研究[D];山東大學(xué);2015年

4 鐘靜玫;替普瑞酮抵抗環(huán)境應(yīng)激所致抑郁的作用機制研究[D];昆明理工大學(xué);2015年

5 曲姍姍;電針印堂、百會治療輕中度原發(fā)性抑郁癥的臨床觀察及Rs-fMRI研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

6 王凱明;抑郁癥腦電信號的非線性研究與診斷模型構(gòu)建[D];北京工業(yè)大學(xué);2015年

7 魏強;抑郁癥電抽搐治療的靜息態(tài)功能磁共振成像研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

8 陳玉明;抑郁癥患者的負(fù)性認(rèn)知偏向[D];湖南師范大學(xué);2015年

9 劉佳佳;KIBRA基因多態(tài)性、社會心理因素及端粒在抑郁癥中的研究[D];山東大學(xué);2015年

10 張永東;銀杏葉提取物EGb761抑制NF-κB-IL-6信號通路緩解長期避光誘發(fā)的小鼠抑郁樣行為[D];山東大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王翠;媒介真實與現(xiàn)實世界的背離：國內(nèi)報紙抑郁癥患者形象再現(xiàn)研究[D];安徽大學(xué);2010年

2 馬洋洋;抑郁癥的中西醫(yī)研究進(jìn)展[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2011年

3 隋麗娜;哈爾濱地區(qū)抑郁癥患者就診行為的社會心理因素分析[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2012年

4 劉歡歡;首發(fā)青少年抑郁癥患者靜息態(tài)功能磁共振的研究[D];鄭州大學(xué);2015年

5 王閃閃;抑郁癥患者發(fā)病進(jìn)程中神經(jīng)機制的探索[D];西南大學(xué);2015年

6 劉瑞凌;高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥患者的臨床研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

7 張潔;巴戟天寡糖膠囊治療抑郁癥的臨床研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

8 郭冰心;抑郁癥患者對情緒面孔的定向遺忘效應(yīng)[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

9 楊歡;柴胡加龍骨牡蠣湯治療氣郁化火型抑郁癥療效觀察及其對HPA軸的影響[D];甘肅中醫(yī)藥大學(xué)(原名：甘肅中醫(yī)學(xué)院);2015年

10 鄭郭Z，

本文編號：2333261