【摘要】：前言在心血管疾病的流行病學(xué)特點上,發(fā)展中國家居民已逐漸同發(fā)達國家居民相近。心血管疾病的發(fā)病率和死亡率在全球范圍中占首位,也是我國居民死亡的首要原因,中國每年有約300萬人死于心血管疾病。與其他國家不同的是,我國以缺血性心血管病(ischemic cardiovascular diseases,ICVD)為主,其與年齡、性別、血壓、血清總膽固醇、體質(zhì)指數(shù)、吸煙和糖尿病有顯著關(guān)聯(lián),且高膽固醇血癥和高血壓對增加心血管病的死亡率有協(xié)同作用。因此,危險因素有所偏重的不同群體其缺血性心血管病的發(fā)病危險有差異。著名的白廳研究表明,冠心病等慢性疾病是同工作性質(zhì)和階層相關(guān)的。公務(wù)員也面臨著逐漸嚴(yán)重的健康問題,工作壓力大等情況影響著他們的健康狀況,針對公務(wù)員群體缺血性心血管病發(fā)病風(fēng)險的評估卻較少。本研究中,我們將對2400名河南省公務(wù)員進行心血管病危險因素現(xiàn)狀調(diào)查及缺血性心血管疾病十年發(fā)病風(fēng)險評估,以探討影響河南省公務(wù)員心血管健康的主要原因和可改善的方法。從流行病學(xué)的角度來看,如果血液中的生化指標(biāo)(標(biāo)記物)能夠提示可能發(fā)生心臟疾病的風(fēng)險,那么缺血性心血管病的死亡率也應(yīng)該能降低。血液的化驗室檢查對于評價個體的健康狀況是一個比較好的方法。武陽豐等人根據(jù)17年的隨訪觀察,使用Cox比例風(fēng)險模型來評估心臟疾病的發(fā)生風(fēng)險,并作出了風(fēng)險評分(risk score,RS)計算模型。然而,我們關(guān)心的是,如果ICVD可以在更早的時間內(nèi)由血液中的生化指標(biāo)中反映出來,也許可以更早提醒臨床醫(yī)師,使其向患者發(fā)出預(yù)警。在這項研究中,我們從河南省的公務(wù)員中抽取受試者,計算出受試者的缺血性心血管病的風(fēng)險評分。同時,我們假定風(fēng)險評分與血液中選定的預(yù)測指標(biāo)相關(guān),由此發(fā)現(xiàn)血液中的標(biāo)志物的在統(tǒng)計學(xué)方面評估ICVD發(fā)病風(fēng)險的意義。目的1、了解河南省公務(wù)員心血管病危險因素暴露現(xiàn)狀,評估該群體缺血性心血管病十年發(fā)病風(fēng)險。2、在血液生化指標(biāo)檢測基礎(chǔ)上,建立一個預(yù)測模型來評估缺血性心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險。方法1、采用分層隨機抽樣方法,抽取2400名35～59歲河南省公務(wù)員進行健康調(diào)查。排除已確診冠心病、腦卒中的人員。2、對受調(diào)人員進行心血管病危險因素現(xiàn)狀調(diào)查分析,包括血脂、血壓、血糖、體重、吸煙等。3、使用"國人IVCD10年發(fā)病危險度評估表"簡易模型對受調(diào)人進行危險度評估。4、比較不同危險度人群之間危險因素的暴露差異。5、使用 BMI,LDL,HDL,GOT,GGT,ALT,ALP,TG,CK 和 UA 作為預(yù)測變量。利用預(yù)測變量的線性組合建立多元回歸模型RM1。6、使用主成分分析(PCA)來提出重要的預(yù)測變量,計算影響權(quán)重系數(shù)。7、利用4個綜合因素,建立多元回歸模型RM2。結(jié)果1、共2211人納入分析,男性1468人(66.40%),女性743人(33.60%);年齡在35～59歲,平均年齡48.09±6.99歲。2、受調(diào)河南省公務(wù)員在超重、高脂血癥、高血壓、糖尿病和吸煙等5個方面的暴露率分別為62.96%、76.07%、34.87%、8.10%和21.30%。不同性別、年齡組間均有顯著性差異,且男性健康狀況差于女性;血脂異常和糖尿病發(fā)生率隨年齡增長而升高。3、兩性ICVD絕對危險度平均值均隨年齡增加而增加,各年齡組兩性間有顯著性差異(P0.05);男性絕對危險度10%的占94.1%,≥10%的占5.9%;女性絕對危險10%的占96.8%,≥10%的占3.2%;危險度分布在不同性別、年齡組間有統(tǒng)計學(xué)差異(p0.05)。4、ICVD各主要危險因素在絕對危險度≥10%和10%的兩組間比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。5、我們計算出來了關(guān)于各個預(yù)測變量針對響應(yīng)變量RS的相關(guān)系數(shù)β。構(gòu)建了一個預(yù)測變量的線性組合的多元回歸模型,把它命名為RM1,見公式(1)。RS=-12.714 + 0.409 × BMI + 0.585 × HDL + 0.801× LDL + 0.227 ×TG + 0.020 ×CR + 0.248 × UA + 0.011 × ALP-0.014 × ALT + 0.013× GOT + 0.011 × GGT(1)統(tǒng)計結(jié)果顯示,沒有一個生化指標(biāo)可以是評估心臟疾病風(fēng)險的獨立影響因素。6、通過主成分分析,我們獲得了由H(肝),N(腎),M(代謝)和B(BMI)組成的四個主要部分。其中,肝臟(H)相關(guān)標(biāo)志物包括ALT,GOT和GGT;代謝(M)相關(guān)標(biāo)志物包括ALP,LDL,HDL和TG;腎病(N)相關(guān)標(biāo)志物包括CR和UA。將RS分層為三個等級,分別設(shè)置為無風(fēng)險(RS=1),低風(fēng)險(RS=2)和高風(fēng)險(RS=3)。公式(2)至公式(5),顯示通過主成分分析得到的標(biāo)志物的影響權(quán)重系數(shù)。H = H11 × GOT + H12 × GGT(2)在公式(4)里,H11 = 0.808和H12 = 0.750為影響權(quán)重系數(shù)N = N11 × CR + N12 × UA(3)在公式(5)里,N11 = 0.737和N12 = 0.598為影響權(quán)重系數(shù)M = M11 × TG + M12 × CK(4)在公式(6)里,M11 = 0.737和M12 = 0.598為影響權(quán)重系數(shù)BMI =體重(Kg)/身高(m2)(5)7、四個綜合因素H、N、M和B影響了 IVCD的發(fā)病風(fēng)險。通過使用它們,我們提出了一個多變量回歸模型RM2,見公式(6)。RS = 11.417 + 0.222 × H_0.101 × N + 1.914 × M + 0.425 × B(6)結(jié)論1、河南省公務(wù)員缺血性心血管病發(fā)病危險度處于較高水平,建議在河南省公務(wù)員隊伍中開展有效的健康管理以減少危險因素的暴露率。2、通過對數(shù)據(jù)進行主成分分析,我們發(fā)現(xiàn)對于我們選取的調(diào)查人群,H,N,M,和B影響ICVD發(fā)病的風(fēng)險評分。在使用血液生化指標(biāo)預(yù)測ICVD發(fā)病風(fēng)險上來說,我們的模型是非常有價值的。前言動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是許多心腦血管疾病的病理基礎(chǔ),也是缺血性心血管疾病的最主要原因。動脈粥樣硬化可以在出現(xiàn)臨床癥狀的前十幾年開始出現(xiàn)。建立有效預(yù)測動脈粥樣硬化的方案是當(dāng)今流行病學(xué)研究領(lǐng)域的重要研究課題之一。大量的研究顯示氧化劑是動脈粥樣硬化發(fā)展的關(guān)鍵物質(zhì),因此,各種天然和合成物質(zhì)若能夠單獨和組合產(chǎn)生抗氧化的作用,就有助于對抗動脈粥樣硬化。類胡蘿卜素是一種天然植物色素,能讓新鮮的水果和蔬菜產(chǎn)生明亮而活躍的顏色。類胡蘿卜素廣泛分布于自然界中,他們在保護細胞和抗氧化方面發(fā)揮了重要作用。β-胡蘿卜素是眾所周知的抗氧化的類胡蘿卜素家族中最為重要的類胡蘿卜素。β-胡蘿卜素除了讓植物色彩鮮艷,其也是一種強效的抗氧化劑。流行病學(xué)研究表明,我們吃的水果和蔬菜越多,患心臟病的風(fēng)險就越低。β-胡蘿卜素和降低心臟病的風(fēng)險也有強烈的關(guān)聯(lián)。β-胡蘿卜素是一個很好的能夠抗氧化的微量營養(yǎng)素,且無副作用�；A(chǔ)研究提供了抗氧化的作用機制,抗氧化劑可以降低動脈粥樣硬化的風(fēng)險。本研究的目的之一是更好地了解β-胡蘿卜素對動脈粥樣硬化兔模型的動脈粥樣硬化和血栓形成的影響,在此基礎(chǔ)上進行兔動脈脈波檢測。利用動脈脈波來預(yù)測和判斷心血管疾病已經(jīng)有數(shù)十年的歷史,然而,缺血性心血管疾病和動脈脈波并沒有建立起相關(guān)性。臨床醫(yī)師常依靠聽診器和ECG來完成心血管病的初步診斷,這可能會造成漏診或誤診。如果能夠通過動脈脈波檢測來更加準(zhǔn)確的判斷和預(yù)測缺血性心血管疾病,就能給病人和醫(yī)生提供更多的幫助。在流行病學(xué)的研究流程上,我們可以通過建立動脈粥樣硬化性的動物模型,了解動脈粥樣硬化的動脈脈波特點,并找出相關(guān)的參數(shù)�；趧游飳嶒灥慕Y(jié)果,進而在臨床上建立了基于脈波信號的因果預(yù)測模型,以及確定缺血性心血管疾病的因果參數(shù)。目的1、建立兔動脈粥樣硬化模型,并進行β-胡蘿卜素的藥物干預(yù),分析不同程度動脈粥樣硬化在脈波上的反映。2、進行臨床實驗,通過對受測者心電圖和肱動脈脈波的對比分析,建立基于動脈脈波信號的缺血性心血管病預(yù)測模型。方法1、動脈粥樣化動物模型建立:28只新西蘭兔被隨機分為4組:正常對照組(Ⅰ組,n = 4),動脈粥樣硬化基本模型組(Ⅱ組,n=8),動脈粥樣硬化-蝰蛇毒和組胺觸發(fā)血栓-非β-胡蘿卜素治療組(Ⅲ組,n = 8)以及動脈粥樣硬化-血栓觸發(fā)-β-胡蘿卜素治療組(Ⅳ組,n = 8)。Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ組的兔子進行1%的高脂飲食共6個月,此3組兔子還進行了主動脈球囊損傷術(shù)。Ⅲ和Ⅳ組的兔子進行了血栓藥物觸發(fā)。2、主動脈檢測:測量主動脈的總表面積、覆蓋動脈粥樣硬化斑塊的主動脈的表面積、附有血栓的主動脈的表面積。由照相機獲得的圖像再經(jīng)計算機面積測量軟件進行計算。組織切片、HE染色觀察主動脈壁。3、金屬硫蛋白(MT)檢測:金屬硫蛋白的測定采用鎘飽和法。4、血清葡萄糖、總蛋白和膽固醇檢測:血清中葡萄糖、蛋白質(zhì)、膽固醇含量使用自動生化分析儀檢測。5、肝臟總蛋白、葡萄糖-6-磷酸酶檢測:蛋白質(zhì)含量測定使用考馬斯亮藍法;葡萄糖-6-磷酸酶活性測定采用比色法。6、兔頸總動脈脈波檢測:處死兔子前,左頸總動脈插管記錄脈波信號并進行分析。7、臨床試驗:收集387名受檢者的心電圖和肱動脈脈波,建立脈波數(shù)據(jù)庫。基于臨床資料分析,采用統(tǒng)計主組件分析法來分析臨床肱動脈脈波特性,利用ROC及AUC檢查其效能。計算各參數(shù)ROC曲線和其AUC指標(biāo),評估并建立回歸模型及因果關(guān)系架構(gòu)。經(jīng)過分析后計算實驗樣本387名受測者快速射血和室縮期的相關(guān)系數(shù),等容收縮和脈波周期的相關(guān)系數(shù)。進一步篩選28名變異數(shù)最低的受測者進行相同統(tǒng)計分析,測試者由ECG診斷分為"有病"和"無病" 2個類別,和心肌缺血有關(guān)的ECG判讀都和QT值有關(guān)。計算出各參數(shù)ROC曲線和其AUC指標(biāo),評估并建立回歸模型及因果關(guān)系架構(gòu)。結(jié)果1、成功建立動脈粥樣硬化模型,24只新西蘭白兔完成了全部實驗。2、主動脈:四組的主動脈的平均面積為1634±257mm2。四組主動脈表面面積差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所有喂食1%膽固醇飲食并進行內(nèi)皮清創(chuàng)術(shù)的兔子,可見彌漫性動脈粥樣硬化。半數(shù)藥物觸發(fā)兔出現(xiàn)血栓形成。在兔主動脈血栓表面面積上,第 Ⅲ 組與 Ⅳ 組的面積比值為 1.65(81.5±38.0 比 49.4±26.7,p0.05)。Ⅲ組家兔血栓數(shù)量是Ⅳ組的1.8倍(4.8±4.1比2.6±1.5,p0.05)。3、金屬硫蛋白(MT):Ⅲ組兔肝臟、腎臟和心臟組織中MT明顯高于其他3組,相比其他3組的比率如下:Ⅲ組/Ⅰ組(倍數(shù)分別為:肝3.3,p0.03;腎4.3,p0.02;心臟 9.1,p0.05);Ⅲ組/Ⅱ組(倍數(shù)分別為:肝 2.1,p0.05;腎1.5,p0.05;心臟1.6,p0.05)和Ⅲ組/Ⅳ組(倍數(shù)分別為:肝2.4,p0.03;腎 1.3,p0.05;心臟 2.3,p0.05)。主動脈、頸動脈的 MT含量在4組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。4、血清葡萄糖、總蛋白和膽固醇:在4組實驗動物中,血清葡萄糖含量為Ⅲ組Ⅱ組Ⅳ組Ⅰ組(p0.05-0.01)。Ⅲ組兔血清葡萄糖水平明顯高于Ⅳ組兔(p0.03),Ⅱ組和Ⅲ組家兔血清葡萄糖差異無統(tǒng)計學(xué)意義。4組兔血清中總蛋白含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Ⅰ組血清膽固醇水平明顯低于其他3組,而Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ等3組間血清膽固醇含量無明顯差異。5、肝臟總蛋白、葡萄糖-6-磷酸酶:4組兔肝臟中總蛋白含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Ⅲ組(非β-胡蘿卜素治療組)中G-6-Pase活性明顯高于其他3組(p0.05),而Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ等3組之間G-6-Pase活性無顯著性差異。6、兔子脈波檢測:顯示了動脈硬化及血栓形成的情況下,體內(nèi)生化指標(biāo)的變化和心臟功能的變化通過脈波傳遞出來。7、臨床試驗:本研究建立了有效的參數(shù)回歸模型,利用ECG-QT時間,預(yù)測缺血性心血管疾病,相對于聽診法和ECG等專業(yè)檢測,更簡單清楚容易執(zhí)行。依據(jù)變異數(shù)比較和ECG診斷資料對受試者進行了 "有病"和"無病"分類,由測試者的動脈脈波變量與EEG診斷資料作為建�；A(chǔ)。同時檢測各項參數(shù)的相關(guān)性以及計算ROC-AUC,完成建模路徑分析,找出變項間因果關(guān)系。路徑分析參數(shù)包括脈波波長、等容收縮、心室收縮、心室舒張及等容舒張5個,于事前對于這些相關(guān)參數(shù)提出因果模式,用回歸分析中的標(biāo)準(zhǔn)化回歸方程式的估計方法,找出并驗證符合模式假設(shè)的徑路系數(shù),求出"因"對"果"之影響力的直接效果和間接效果,量化臨床實驗數(shù)據(jù)找出因果關(guān)系,建立缺血性心血管疾病預(yù)測模型。結(jié)論1、β-胡蘿卜素對動脈粥樣硬化動物潛在的藥理作用,不同動脈粥樣硬化兔子脈波信號不同。2、臨床試驗中,經(jīng)過ECG對照分析,在肱動脈脈波中以差分方法分辨出脈波波長、等容收縮時間、心室收縮時間、心室舒張及等容舒張時間等5個參數(shù),完成建模路徑分析。3、基于動物模型的建立和臨床試驗結(jié)果,建立了由動脈脈波預(yù)測缺血性心血管疾病的預(yù)測模型。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R54

【參考文獻】

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本文編號：2232615