【摘要】：中藥是祖國(guó)醫(yī)藥寶庫(kù)的重要組成部分,其治療疾病的系統(tǒng)觀和整體觀被科學(xué)界日益重視。系統(tǒng)闡明中藥整體性作用機(jī)制對(duì)促進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化和現(xiàn)代醫(yī)藥發(fā)展有著重要的意義。中藥發(fā)揮整體性藥效的微觀體現(xiàn)是中藥多成分作用于多個(gè)靶點(diǎn)形成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),并在不同的通路以及功能模塊中產(chǎn)生協(xié)同性、整合性作用。揭示這一問(wèn)題的科學(xué)本質(zhì)已成為當(dāng)今中醫(yī)藥學(xué)研究的迫切任務(wù)。為此,本研究從中藥復(fù)方的作用靶點(diǎn)出發(fā),從靶點(diǎn)的協(xié)同整合作用角度,開(kāi)展復(fù)方整體性作用機(jī)制研究。主要包括:結(jié)合計(jì)算機(jī)技術(shù)和生物大數(shù)據(jù),開(kāi)發(fā)一個(gè)符合中藥特點(diǎn)的直接靶點(diǎn)預(yù)測(cè)算法,以此發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方作用靶點(diǎn);基于上述靶點(diǎn)預(yù)測(cè)方法,從靶點(diǎn)的作用通路和功能角度闡明復(fù)方的多通路、多層次協(xié)同整合作用;此外,還在更高尺度的蛋白互作網(wǎng)絡(luò)上探索了復(fù)方靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的功能模塊及其對(duì)疾病的多環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)作用機(jī)制。具體內(nèi)容包括:(1)為了識(shí)別中藥復(fù)方的直接作用靶點(diǎn),本研究基于大規(guī)模的配體-靶點(diǎn)真實(shí)結(jié)合數(shù)據(jù),提出“配體群系綜特征能反映其直接靶點(diǎn)的結(jié)合信息”的假設(shè),構(gòu)建了加權(quán)系綜相似度算法(WES)來(lái)預(yù)測(cè)藥物的直接靶點(diǎn)。WES算法的操作流程如下:a)通過(guò)不同數(shù)據(jù)源的檢索,構(gòu)建了98327個(gè)配體-靶點(diǎn)直接結(jié)合數(shù)據(jù)集;b)在系綜框架下鑒定與藥理學(xué)性質(zhì)高度相關(guān)的關(guān)鍵配體結(jié)構(gòu)參數(shù);c)通過(guò)整體相似度(系綜相似度)而非單個(gè)配體的相似度來(lái)判斷一個(gè)藥物能否與某一靶點(diǎn)結(jié)合;d)運(yùn)用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)和多維核將標(biāo)準(zhǔn)化的系綜相似度整合起來(lái)做出理論預(yù)測(cè)。WES模型外部測(cè)試和實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)均有較高的準(zhǔn)確率,分別為70%和71%。這些結(jié)果表明WES方法為藥物重定位和藥物開(kāi)發(fā)提供了一個(gè)可靠的生物信息學(xué)模型。(2)基于上述靶點(diǎn)預(yù)測(cè)方法,為從靶點(diǎn)的作用通路和功能角度闡明復(fù)方的多通路、多層次協(xié)同整合作用,本研究以黃芪梔子復(fù)方(黃芩、秦皮、梔子、大黃、牡丹皮、生地黃、訶子、石榴皮、厚樸和枳翹)為范例進(jìn)行說(shuō)明。主要結(jié)果如下:a)通過(guò)類藥性評(píng)價(jià),獲取了復(fù)方的212個(gè)潛在活性成分;b)以潛在活性成分為探針,借助WES算法預(yù)測(cè)得到了這些化合物靶向的122個(gè)蛋白靶點(diǎn),并且通過(guò)進(jìn)一步的體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了化合物和靶點(diǎn)的直接互作關(guān)系;c)化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)和靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)分析闡明了疾病宏觀表型與微觀分子(化合物、蛋白、通路)之間的復(fù)雜聯(lián)系,并篩選出了黃芩梔子復(fù)方靶點(diǎn)關(guān)聯(lián)的多條通路,如Toll-like受體信號(hào)通路和Jak-STAT信號(hào)通路;d)整合并分析靶點(diǎn)通路發(fā)現(xiàn)復(fù)方靶點(diǎn)的多條通路通過(guò)抑制炎癥、抗病毒感染和增強(qiáng)免疫協(xié)同發(fā)揮效果;e)復(fù)方靶點(diǎn)的分子功能、細(xì)胞組分及參與的生物學(xué)過(guò)程分析,揭示了復(fù)方的多層次調(diào)節(jié)作用。(3)此外,本研究以二陳湯為例,在更高尺度的蛋白互作網(wǎng)絡(luò)上探索了復(fù)方靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的功能模塊及其對(duì)疾病的多環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)作用機(jī)制。主要內(nèi)容包括:a)通過(guò)類藥性評(píng)價(jià)篩選出了二陳湯中的126個(gè)潛在活性成分;b)借助WES模型推斷化合物-靶點(diǎn)關(guān)聯(lián),本研究獲取了該復(fù)方的448個(gè)靶點(diǎn),直觀體現(xiàn)了化合物是如何靶向特定的靶蛋白并發(fā)揮作用從而形成復(fù)方靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的;c)整合靶點(diǎn)互作網(wǎng)絡(luò)和藥物靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò),采用模塊化分析方法,鑒別了11個(gè)具有特定生物學(xué)功能的模塊,闡明了復(fù)方靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)中功能模塊協(xié)同調(diào)節(jié)機(jī)制。綜上所述,本研究圍繞中藥復(fù)方靶點(diǎn)以及其作用網(wǎng)絡(luò)對(duì)中藥復(fù)方協(xié)同整合作用進(jìn)行了研究。構(gòu)建了一個(gè)符合中藥特點(diǎn)的直接靶點(diǎn)預(yù)測(cè)模型,該模型能夠快速有效的識(shí)別中藥復(fù)方的靶向蛋白,為中藥復(fù)方機(jī)制研究和新藥研發(fā)提供了新工具。在此基礎(chǔ)上,本研究以黃芪梔子復(fù)方和二陳湯為范例開(kāi)展復(fù)方作用靶點(diǎn)預(yù)測(cè)和分析,分別從靶點(diǎn)的功能、作用通路和靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的功能模塊角度,闡明復(fù)方的多通路、多層次、多環(huán)節(jié)協(xié)同整合作用,為中醫(yī)藥整體機(jī)制認(rèn)識(shí)提供了新的借鑒。
[Abstract]:Traditional Chinese medicine is an important part of the treasure house of Chinese medicine. The systematic view and overall view of its treatment of diseases have been paid more and more attention by the scientific community. It is of great significance to systematically clarify the overall mechanism of the action of traditional Chinese medicine to promote the modernization of traditional Chinese Medicine and the development of modern medicine. The target points form complex networks and produce synergistic and integrated roles in different channels and functional modules. To reveal the scientific essence of this problem has become an urgent task in the study of traditional Chinese medicine. It mainly includes: developing a direct target prediction algorithm that conforms to the characteristics of traditional Chinese medicine in combination with computer technology and biological large data to find the target target of the Chinese medicine compound. Based on the target prediction method mentioned above, the multi pathway and multi level synergistic integration function of the compound are clarified from the target point of action path and function. In addition, the target point prediction method is also used. On the higher scale protein interaction network, the functional modules of the compound target network and the multi link regulation mechanism of the disease are explored. The specific contents include: (1) in order to identify the direct target of the compound Chinese medicine compound, this study is based on the real binding of the ligand target point on a large scale, and suggests that the characteristics of the ligand group ensemble can reflect its direct effect. A weighted ensemble similarity algorithm (WES) is constructed to predict the direct target.WES algorithm of the drug as follows: a) through the retrieval of different data sources, 98327 ligand target direct binding data sets are constructed, and b) identifies the key ligand structure highly related to the pharmacological properties under the ensemble framework. Parameters; c) through the overall similarity degree (ensemble similarity) rather than the similarity of single ligands to judge whether a drug can combine with a target; d) using the Bayesian network and multidimensional kernel to integrate the standardized ensemble similarity to make a theoretical prediction of the.WES model external test and experimental evaluation have a higher accuracy rate of 70% and 7, respectively. 1%. these results show that the WES method provides a reliable bioinformatics model for drug relocation and drug development. (2) based on the target prediction method mentioned above, the multi pathway and multi-level synergistic integration of the compound is clarified for the functional pathway and function angle of the target. Peony skin, rehmannia, pomegranate, pomegranate skin, Magnolia officinalis and trifoliate orange are illustrated as examples. The main results are as follows: a) 212 potential active components of the compound were obtained through the evaluation of drug resistance; b) was used as a probe to predict the target of these compounds with the help of WES algorithm, and through further in vitro The experiment verified the direct interaction of compounds and targets; c) compound target network and target point network association analysis elucidated the complex relationship between the macroscopic phenotype of the disease and the micromolecule (compound, protein, pathway), and screened the multiple pathways associated with the target of the Cape Gardenia compound, such as the Toll-like receptor signaling pathway and the Jak -STAT signal pathway; d) integration and analysis of target pathways to find multiple pathways of compound targets by inhibiting inflammation, antiviral infection and enhancing immune synergy; E) molecular function of compound targets, cell components and biological process analysis, revealing the multilevel regulation of compound compound. (3) in addition, this study was two Chen Tangwei. In the higher scale protein interaction network, the functional modules of the compound target network and the multi link regulation mechanism of the disease are explored. The main contents include: a) screening out 126 potential active components of two Chen Tangzhong through the evaluation of drug resistance; b) the compound target association was broken by the WES model. This study obtained the compound. The 448 target points directly reflect how compounds target specific target proteins and play a role in the formation of compound target network. C) integration of target interaction network and drug target network, and using modular analysis method to identify 11 modules with specific biological functions, and clarify the function module synergy in the compound target network. In summary, this study focuses on the synergistic integration of Chinese medicine compound target and its function network. A direct target prediction model conforms to the characteristics of traditional Chinese medicine. The model can quickly and effectively identify the target egg white of Chinese medicine compound, and provide the research of Chinese medicine compound mechanism and the research and development of new drugs. On this basis, on this basis, the target prediction and analysis of compound action target were carried out with the compound of Radix Astragali gardenia and two Chen Tang as an example. From the function of the target, the function pathway and the function module of the target network, the multi-channel, multi-level and multi link synergistic integration of the compound was clarified to provide the understanding of the overall mechanism of traditional Chinese medicine. A new reference.
【學(xué)位授予單位】：西北農(nóng)林科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R285

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本文編號(hào)：2172228