【摘要】：腦卒中是一類腦血液循環(huán)障礙性疾病,其致殘率及病死率均較高,對(duì)人類健康和生命造成了極大的威脅。我國是腦卒中發(fā)病率最高的國家之一,腦卒中也位于我國居民死因順位的首位。腦卒中主要包括缺血性和出血性兩大類,缺血性腦卒中是我國的主要類型。明確我國人群缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響因素,進(jìn)行有效的預(yù)防,可以降低我國腦卒中的發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn),具有重大的公共衛(wèi)生學(xué)意義。國內(nèi)外關(guān)于缺血性腦卒中影響因素的研究眾多,目前已經(jīng)明確多種因素可以影響缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),包括:腦卒中家族史、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、心臟病等。然而,許多針對(duì)同種因素的研究結(jié)果卻并不完全一致,導(dǎo)致相同主題的研究結(jié)論不一致的原因可能有很多,包括采用不同的研究設(shè)計(jì):部分研究采用了更易于實(shí)施的病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)和橫斷面研究設(shè)計(jì),但這些研究設(shè)計(jì)驗(yàn)證因果關(guān)系的能力往往弱于前瞻性隊(duì)列研究。此外,即使采用了隊(duì)列研究設(shè)計(jì),許多研究所招募的對(duì)象樣本數(shù)量往往較小(僅幾百例至數(shù)千例),并不能完全滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能的標(biāo)準(zhǔn)。為了克服上述研究設(shè)計(jì)的種種缺陷,流行病學(xué)家越來越強(qiáng)調(diào)"超大型人群隊(duì)列"的重要性。超大型人群隊(duì)列具有更佳的研究效能、更高的可重復(fù)性和可信度等優(yōu)點(diǎn),彌補(bǔ)病例對(duì)照研究驗(yàn)證因果關(guān)系能力上的不足,同時(shí)也能夠解決小規(guī)模隊(duì)列研究在罕見疾病研究中難以獲得病例或足夠病例的問題。中國慢性病前瞻性研究項(xiàng)目(China Kadoorie Biobank,簡稱CKB項(xiàng)目),于2004年初正式啟動(dòng)。該項(xiàng)目旨在解析危害中國人群健康的各種重大慢性非傳染性疾病的流行趨勢和影響因素等,為制定更為有效的針對(duì)性預(yù)防控制方案,開發(fā)更合理的診療手段提供有力的證據(jù)。CKB研究項(xiàng)目涉及中國10個(gè)城市,是目前中國人群開展最早的樣本量達(dá)50余萬人的超大型隊(duì)列研究�；贑KB項(xiàng)目,已陸續(xù)開展了多種研究因素與多種慢性非傳染性疾病(包括缺血性腦卒中)的關(guān)聯(lián)研究,部分研究結(jié)果引起了國內(nèi)外眾多學(xué)者甚至普通人群的高度關(guān)注。例如,在中國人群中,通過有效的健康教育等措施提倡每日攝入適量新鮮水果、進(jìn)行適量運(yùn)動(dòng)、積極控制體重和血糖水平等,則每年可以避免大量缺血性腦卒中病例的發(fā)生。然而,中國人群缺血性腦卒中的病因或全部影響因素尚未完全闡明,研究者們需要繼續(xù)充分利用CKB項(xiàng)目所提供的寶貴資源,深入解析中國人群缺血性腦卒中的其他影響因素。腦卒中家族史是一種傳統(tǒng)的公認(rèn)的腦卒中(包括缺血性腦卒中)危險(xiǎn)因素,但相關(guān)隊(duì)列研究結(jié)果主要來自于歐美和日本人群,由于腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在明顯的種族差異,因此歐美和日本人群的隊(duì)列研究結(jié)果(包括關(guān)聯(lián)強(qiáng)度等)可能無法完全適用于中國人群的情況。此外,中國人群中,尚缺乏家族史與不同類型腦卒中(缺血性和出血性腦卒中)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性隊(duì)列研究,缺乏對(duì)不同類型腦卒中家族史(父親、母親及同胞有腦卒中史)相關(guān)的缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行單獨(dú)分析及相互比較,缺乏對(duì)腦卒中家族史和其他缺血性腦卒中影響因素間交互作用的系統(tǒng)分析等。飲茶是一種可能影響腦卒中(包括缺血性腦卒中)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的因素。已發(fā)表的相關(guān)隊(duì)列研究較為有限,且研究主要針對(duì)歐洲和日本人群,由于不同國家的茶葉來源地、主要飲茶種類、茶葉生產(chǎn)工藝、人們的飲茶習(xí)慣等均存在較大的差異,因此歐洲和日本人群中開展的隊(duì)列研究結(jié)論并不能充分代表中國人群的實(shí)際情況。此外,迄今為止,尚缺乏在中國人群中開展隊(duì)列研究系統(tǒng)解析飲茶與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。因此,本課題基于中國超大型隊(duì)列研究設(shè)計(jì),在第一部分研究中,詳細(xì)探討腦卒中家族史(本研究中,有腦卒中家族史僅指研究對(duì)象的一級(jí)親屬,即父親、母親或同胞有腦卒中病史)與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系;在第二部分研究中,探究飲茶與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。第一部分:腦卒中家族史與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究盡早發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中的高危人群,開展有效的預(yù)防措施,可以降低人群缺血性腦卒中的發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)。而獲取個(gè)體腦卒中家族史信息則是發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中潛在高危人群的最簡單的方式之一。國內(nèi)外關(guān)于"腦卒中家族史與腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)"的關(guān)聯(lián)研究較多,但是隊(duì)列研究的數(shù)量卻較為有限。而其中,僅有數(shù)項(xiàng)隊(duì)列研究單獨(dú)分析了腦卒中家族史對(duì)缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響,這些研究主要來源于歐美和日本人群,且研究結(jié)論并不完全一致。例如,在8 037例日本人群中開展的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),與無家族史者相比,有腦卒中家族史者發(fā)生缺血性腦卒中的 RR(Relative Risk,相對(duì)危險(xiǎn)度)和 95%CI(Confidence Interval,可信區(qū)間)為0.90(0.59-1.37);2010年一項(xiàng)弗明漢前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)有腦卒中家族史者發(fā)生缺血性腦卒中的RR(95%CI)為3.09(1.88-5.08);另外兩項(xiàng)涉及更大樣本量的隊(duì)列研究(分別來自于芬蘭和美國)中,腦卒中家族史相關(guān)的缺血性腦卒中 RR(95%CI)分別為 1.62(1.12-2.36)和 1.11(0.85-1.43)。目前為止,尚缺乏在中國人群中進(jìn)行類似隊(duì)列研究單獨(dú)解析腦卒家族中對(duì)缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響。因此,本研究基于中國慢性病前瞻性研究項(xiàng)目,系統(tǒng)探索中國人群腦卒中家族史與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。經(jīng)過四年的基線調(diào)查,共515 681例調(diào)查對(duì)象參與了 CKB項(xiàng)目基線信息的收集。經(jīng)數(shù)據(jù)質(zhì)量控制,共512 891例研究對(duì)象被納入后續(xù)分析。在512 891例研究對(duì)象中,剔除有腦卒中史者、有冠心病史者、有腫瘤病史者、數(shù)據(jù)錯(cuò)誤者、腦卒中家族史信息缺失者以及隨訪過程中新發(fā)的非缺血性腦卒中患者(包括出血性腦卒中和未能明確分類的腦卒中患者)后,最終納入本研究的對(duì)象共467 982例。研究的隨訪開始時(shí)間為個(gè)體完成基線調(diào)查的日期,隨訪的結(jié)局事件為缺血性腦卒中發(fā)病或死亡,隨訪的終止時(shí)間為2013年12月31日。以年齡作為時(shí)間尺度,通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析腦卒中家族史與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián),計(jì)算HR(HazardRatio,風(fēng)險(xiǎn)比)及其95%CI。采用兩種調(diào)整模型(Model 1和Model 2),Model 1調(diào)整年齡和性別;Model 2調(diào)整年齡、性別、項(xiàng)目地區(qū)、受教育程度、婚姻狀態(tài)、家庭年收入水平、飲酒、吸煙、體力活動(dòng)水平、體質(zhì)指數(shù)、高血壓史、糖尿病史以及同胞數(shù)量。利用似然比檢驗(yàn)進(jìn)行交互作用分析,即評(píng)價(jià)不同因素對(duì)腦卒中家族史與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)是否存在效應(yīng)修飾作用。為了檢驗(yàn)研究結(jié)果的穩(wěn)定性,本研究進(jìn)行了敏感性分析。截止2013年12月31日,隨訪總?cè)四陻?shù)達(dá)3 314 798人年,中位隨訪時(shí)間為7.2年,共20 528例研究對(duì)象在隨訪期間內(nèi)發(fā)生缺血性腦卒中。與無腦卒中家族史者相比,有腦卒中家族史的研究對(duì)象發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高(年齡,性別調(diào)整的HR為1.59,95%CI=1.54-1.64;多因素調(diào)整的HR為1.39,95%CI=1.34-1.43)。與無腦卒中家族史者相比,有1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)及以上家庭成員患腦卒中的研究對(duì)象的年齡,性別調(diào)整HR(95%CI)依次為1.48(1.43-1.54)、2.11(1.97-2.26)和 2.69(2.31-3.13),并且呈明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系(Ptrend0.001)。經(jīng)多因素調(diào)整后,這種隨著個(gè)體家庭成員患腦卒中人數(shù)的增加,其缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)亦增加的趨勢仍然存在(Ptrend0.001)。經(jīng)多因素調(diào)整,同胞有腦卒中史者相關(guān)缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)HR(95%CI)為1.41(1.33-1.49),而父母有腦卒中史者相關(guān)缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為1.38(1.33-1.43),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pheterogeneity=0.532);母親有腦卒中史者和父親有腦卒中史者的缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相近,分別為1.38(1.33-1.44)和1.36(1.31-1.42),且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pheterogeneity=0.613)。分層分析結(jié)果提示,吸煙者或低體力活動(dòng)者中,腦卒中家族史與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)更強(qiáng)。本研究證實(shí)在中國人群中,腦卒中家族史可以顯著增加缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究對(duì)象家庭成員中有腦卒中病史者越多,其發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)也越高。不同類型腦卒中家族史相關(guān)缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并無差異。在中國人群中,特別是有腦卒中家族史者中,采用更健康的生活方式可能對(duì)缺血性腦卒中的發(fā)生有一定的預(yù)防作用。本研究結(jié)果將為中國人群缺血性腦卒中預(yù)防策略和措施的改善或調(diào)整提供重要的理論依據(jù)。第二部分:飲茶與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究茶是世界各地人民普遍喜愛的飲料之一。按照發(fā)酵的程度,主要將茶葉分為三大類:綠茶(不發(fā)酵茶)、烏龍茶(部分發(fā)酵茶)和紅茶(發(fā)酵茶)。中國是世界飲茶大國,近些年國內(nèi)飲茶人數(shù)逐年增加,且茶葉年消耗量不斷攀升。國內(nèi)外茶葉飲用人數(shù)眾多,因此,如果能夠明確飲茶對(duì)人體健康或疾病的影響,則可能影響全球(包括中國)公共衛(wèi)生預(yù)防的策略和措施。近二十年來,飲茶與腦卒中(包括缺血性腦卒中)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究備受關(guān)注。然而,目前飲茶與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的隊(duì)列研究尚比較有限,已有的隊(duì)列研究主要集中在歐洲和日本人群,雖然這些研究的結(jié)論均提示飲茶與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān),但由于不同國家的茶葉來源地、主要飲茶種類、茶葉生產(chǎn)工藝、人們的飲茶習(xí)慣等均存在較大的差異,因此,歐洲和日本人群中開展的相關(guān)隊(duì)列研究的結(jié)論并不能充分代表中國人群的實(shí)際情況。此外,迄今為止,尚缺乏在中國人群中開展隊(duì)列研究系統(tǒng)解析飲茶與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。本研究基于中國慢性病前瞻性研究項(xiàng)目,詳細(xì)探討了中國人群飲茶與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。在完成CKB項(xiàng)目基線調(diào)查的所有對(duì)象中,滿足數(shù)據(jù)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象共512 891人�；�512 891例研究對(duì)象,剔除其中有腦卒中史者、有冠心病史者、有腫瘤病史者以及數(shù)據(jù)錯(cuò)誤者后,共487 377例研究對(duì)象被納入后續(xù)分析。對(duì)487 377例研究對(duì)象中家族史信息缺失者進(jìn)行填補(bǔ)(以中位數(shù)0進(jìn)行填補(bǔ))后,剔除隨訪過程中新發(fā)的非缺血性腦卒中患者(包括出血性腦卒中和未能明確分類的腦卒中患者),最終納入本研究的對(duì)象共481 181例。研究的隨訪開始時(shí)間為個(gè)體完成基線調(diào)查的日期,隨訪的結(jié)局事件為缺血性腦卒中發(fā)病或死亡,隨訪的終止時(shí)間為2013年12月31日。以新產(chǎn)生的飲茶頻率指標(biāo)(包括不飲茶、偶爾飲茶、經(jīng)常飲茶)作為本研究主要的飲茶分析變量。經(jīng)Schoenfeld殘差圖法檢驗(yàn),本研究數(shù)據(jù)基本符合Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的假設(shè)。因此,使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析飲茶與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián),以年齡為時(shí)間尺度,并按照年齡分組(以5歲一個(gè)年齡組)和研究地區(qū)(十個(gè)地區(qū))分層,計(jì)算HR及其95%CI。本研究采用兩種調(diào)整模型(Model 1和Model 2),Model 1調(diào)整年齡和性別;Model2的調(diào)整變量略不同于第一部分的研究,調(diào)整因素包括:年齡、性別、受教育程度、家庭年收入水平、婚姻狀態(tài)、吸煙、飲酒、體質(zhì)指數(shù)、體力活動(dòng)水平、高血壓、糖尿病、食用肉類情況、食用新鮮蔬菜情況、食用新鮮水果情況及腦卒中家族史情況。利用似然比檢驗(yàn)分析飲茶與其他影響因素間的交互作用。為了檢驗(yàn)研究結(jié)果的穩(wěn)定性,本研究進(jìn)行了敏感性分析。所有研究對(duì)象中,經(jīng)常飲茶者共161 546例,經(jīng)年齡等因素調(diào)整后占研究對(duì)象總數(shù)的31.96%。根據(jù)飲茶者的飲茶種類分析發(fā)現(xiàn),經(jīng)常飲用綠茶者的比例最高,占所有經(jīng)常飲茶者總數(shù)的85.43%。與女性(年齡和地區(qū)因素調(diào)整后,女性人口中經(jīng)常飲茶者的比例為21.21%)相比,男性人群中經(jīng)常飲茶者的比例更高,為51.35%。截止2013年12月31日,所有研究對(duì)象(481 181人)的總隨訪人年數(shù)達(dá)3 405 091人年,中位隨訪時(shí)間為7.2年,共21 427例研究對(duì)象在隨訪期間內(nèi)發(fā)生缺血性腦卒中。經(jīng)年齡和性別因素調(diào)整后,與不飲茶者相比,偶爾飲茶和經(jīng)常飲茶者的缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均有降低趨勢。經(jīng)多因素調(diào)整后,與不飲茶者相比,偶爾飲茶和經(jīng)常飲茶者的缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均降低[HR(95%CI)分別為 0.94(0.91-0.98)和 0.94(0.90-0.98)],且趨勢性檢驗(yàn)提示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ptrend0.001)。為了驗(yàn)證上述飲茶與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)研究結(jié)果的可靠性,本研究利用飲茶其他評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)"飲茶與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)"進(jìn)行了分析和驗(yàn)證。經(jīng)多因素調(diào)整后,與不飲茶者相比,隨著經(jīng)常飲茶者飲茶頻率或飲茶量(平均每天飲茶杯數(shù)或克數(shù)、飲茶杯年數(shù)和飲茶克年數(shù))的增加,其發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)逐漸下降,呈現(xiàn)明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系(趨勢性檢驗(yàn)均顯示Ptrend0.05)。與飲用其他茶類者相比,飲茶對(duì)缺血性腦卒中的保護(hù)作用及劑量效應(yīng)關(guān)系在經(jīng)常飲用綠茶者中更為明顯。男性人群中,經(jīng)多因素調(diào)整后,與不飲茶者相比,偶爾飲茶和經(jīng)常飲茶者的缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均降低[HR(95%CI)分別為 0.92(0.87-0.97)和 0.91(0.86-0.96)],且經(jīng)趨勢性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ptrend0.001);女性人群中,偶爾飲茶和經(jīng)常飲茶者的缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)亦呈現(xiàn)下降趨勢[HR(95%CI)分別為0.95(0.90-0.99)和0.98(0.92-1.04)]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示不同性別人群中,與不飲茶者相比,經(jīng)常飲茶者發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pheterogeneity=0.032),此外,進(jìn)一步交互作用分析也提示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pinteraction=0.003)。本研究結(jié)果顯示,飲茶能夠降低中國人群缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),且呈現(xiàn)劑量效應(yīng)關(guān)系。飲茶對(duì)缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)效應(yīng)及劑量反應(yīng)關(guān)系在男性人群和經(jīng)常飲用綠茶者中更為明顯。研究結(jié)果提示,飲茶是一種值得提倡的有助于中國人群缺血性腦卒中預(yù)防的生活方式或行為。本研究結(jié)論為中國人群缺血性腦卒中的預(yù)防工作提供了新的科學(xué)信息。今后的研究中,我們?nèi)匀恍枰_展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證飲茶與缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)之間的因果關(guān)系。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R743.3

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2140894