本文選題：系統(tǒng)性紅斑狼瘡 + 轉(zhuǎn)錄組��； 參考：《安徽醫(yī)科大學》2017年博士論文

【摘要】：研究背景系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種累及多器官、多系統(tǒng)、病程遷延反復(fù)的自身免疫性疾病。過去十年間,學者們對SLE的發(fā)病機制進行了研究,發(fā)現(xiàn)在SLE患者中,多個生物分子在基因m RNA、蛋白質(zhì)和(或)代謝物層面上表達異常。雖然這些發(fā)現(xiàn)加深了人們對SLE發(fā)病機制的了解,但是,單純研究個別分子無法解釋復(fù)雜的生物學反應(yīng)。隨著科學技術(shù)的發(fā)展,科學家發(fā)明了轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組等組學技術(shù),這種技術(shù)可以鑒定出組織、血液等復(fù)雜樣本中盡可能多的生物分子并定量,根據(jù)病例對照研究的思路,尋找不同組別樣本的差異分子,再對這些差異分子進行生物信息學分析�；虮倔w(gene ontology,GO)富集分析和京都基因與基因組百科全書(kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)富集分析是常用的生物信息學分析方法,前者給出與生物分子相關(guān)的生物學反應(yīng),后者給出了生物分子參與的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。組學的研究目標往往是特定類別的生物分子,例如,轉(zhuǎn)錄組的研究目標為基因m RNA;蛋白組的研究目標為蛋白質(zhì);代謝組的研究目標為代謝物。但是,生物學反應(yīng)往往是基因m RNA、蛋白組和代謝物共同作用的結(jié)果。因此,整合不同平臺的組學數(shù)據(jù)成為必要的工作。轉(zhuǎn)錄組與蛋白組表達數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)研究是一種思路,它通過比較、分析基因m RNA和蛋白質(zhì)的表達量,實現(xiàn)數(shù)據(jù)互補。整合轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組KEGG富集分析數(shù)據(jù)是另一種思路,它為探索疾病的發(fā)病機制提供了新的方法。凝血通路和補體通路是機體免疫系統(tǒng)重要的組成部分。近年來,研究發(fā)現(xiàn)凝血通路和補體通路相互調(diào)節(jié)、彼此影響。兩條通路的相互作用通常通過兩種方式實現(xiàn):(1)凝血因子和補體因子直接彼此活化;(2)以炎癥因子為橋梁,凝血因子和補體因子相互調(diào)節(jié)。在敗血癥、血栓等疾病中,凝血通路和補體通路的相互作用與病程的發(fā)展密切相關(guān)。而相關(guān)報道在SLE患者中還非常有限。因此,本研究擬利用轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組技術(shù),檢測SLE患者和健康人群中基因m RNA、蛋白質(zhì)和代謝物的表達量,進而鑒定出SLE患者與健康人群之間表達差異的分子,并對這些分子進行生物信息學分析。本研究還將整合轉(zhuǎn)錄組和蛋白組中生物分子表達量數(shù)據(jù),進行基因m RNA和蛋白質(zhì)表達關(guān)系的關(guān)聯(lián)研究;整合轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組中KEGG數(shù)據(jù),尋找SLE發(fā)病機制中關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路;探討這條通路與SLE患者疾病活動度的關(guān)系。研究一SLE患者轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組研究目的鑒定SLE患者中表達異常的基因m RNA、蛋白組和代謝物,探討這些分子參與的生物學反應(yīng)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。方法采集24例SLE患者和24例健康人群的血液樣本,從白細胞中提取RNA,用RNA測序(RNA sequencing,RNA-seq)技術(shù)進行轉(zhuǎn)錄組實驗;從全血中提取血漿,用同位素標記相對和絕對定量(isobaric tags for relative and absolute quantitation,i TRAQ)技術(shù)進行蛋白組實驗;從全血中提取血漿,用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(liquid chromatography-mass spectrometry,LC-MS)技術(shù)進行代謝組實驗。轉(zhuǎn)錄組和蛋白組實驗需要將樣本混合,具體來說,轉(zhuǎn)錄組實驗中,在SLE患者或者健康人群的組內(nèi),每8例樣本隨機混合組成1例樣本,由此產(chǎn)生SLE患者和健康人群各3例樣本。蛋白組實驗中,樣本的處理方式與轉(zhuǎn)錄組實驗相同。另外,蛋白組實驗有3次技術(shù)重復(fù),即樣本重復(fù)上機檢測3次。轉(zhuǎn)錄組實驗中,篩選差異基因m RNA的工具為Noiseq軟件包,標準為差異倍數(shù)≥2、同時偏離概率值≥0.8。蛋白組實驗中,篩選差異蛋白的工具為Mascot軟件,篩選標準為在3次技術(shù)重復(fù)中至少有2次差異倍數(shù)≥1.200或者≤0.833且P值≤0.05,并且在剩余的重復(fù)中表達趨勢保持一致。代謝組實驗中,篩選差異代謝物的工具為偏最小二乘法辨別分析(partial least-squares discriminant analysis,PLS-DA)和火山圖,篩選標準為PLS-DA中變量投影重要性(variable importance in the projection,VIP)≥1并且火山圖中差異倍數(shù)1.5或者0.67且Q值0.05。GO富集分析探索表達差異的分子參與的生物學反應(yīng),KEGG富集分析探索表達差異的分子參與的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。轉(zhuǎn)錄組與蛋白組表達數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)研究首先將基于參考基因得到的蛋白質(zhì)鑒定數(shù)據(jù)和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進行比較,當某一個蛋白質(zhì)在轉(zhuǎn)錄水平上有表達量時,被認為關(guān)聯(lián)到,再將蛋白水平和轉(zhuǎn)錄水平關(guān)聯(lián)到的所有分子的表達數(shù)據(jù)進行Pearson相關(guān)分析,最后根據(jù)關(guān)聯(lián)到的分子在蛋白水平和轉(zhuǎn)錄水平上的表達趨勢,統(tǒng)計不同類型分子的數(shù)量,一共分成四種情況,分別是:(1)蛋白質(zhì)和基因m RNA水平上變化趨勢相同;(2)蛋白質(zhì)和基因m RNA水平上變化趨勢相反;(3)基因m RNA水平有變化而在蛋白質(zhì)水平上無變化;(4)蛋白質(zhì)水平上有變化而在基因m RNA水平上無變化。另外,我們整合轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組KEGG數(shù)據(jù),尋找SLE發(fā)病機制中關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,明確這條通路上表達水平異常的基因m RNA、蛋白組和代謝物,同時,將這些數(shù)據(jù)映射到一個KEGG圖上,得出這條通路上的基因m RNA、蛋白質(zhì)和代謝物之間的關(guān)系。結(jié)果(1)轉(zhuǎn)錄組實驗結(jié)果表明,與健康人群相比,SLE患者中420個基因m RNA表達異常,其中190個上調(diào),230個下調(diào)。GO富集分析顯示這些基因m RNA主要參與淋巴細胞活化、防御反應(yīng)和白細胞分化等生物學反應(yīng)。KEGG富集分析顯示這些基因m RNA主要參與T細胞受體通路、核因子-k B通路和凝血與補體通路等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路;(2)蛋白組實驗結(jié)果表明,與健康人群相比,SLE患者中111個蛋白質(zhì)表達異常,其中87個上調(diào),24個下調(diào)。GO富集分析顯示這些蛋白質(zhì)主要參與炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)等生物學反應(yīng)。KEGG富集分析顯示這些蛋白質(zhì)主要參與凝血與補體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路;(3)代謝組實驗結(jié)果表明,與健康人群相比,SLE患者中195個代謝物表達異常。KEGG分析顯示這些代謝物主要參與激素生物學合成通路、色氨酸代謝通路和凝血與補體通路等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路;(4)生物分子的表達量在蛋白水平和轉(zhuǎn)錄水平上的相關(guān)性并不高(r=0.174)。將所有在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平能關(guān)聯(lián)到的分子按“方法”部分的描述分成4組,第一組有5個分子,第二組有4個分子,第三組有15個分子,第四組有0個分子;(5)整合轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組KEGG數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)凝血與補體通路上多個基因m RNA、蛋白組和代謝物表達異常。同時,將這些數(shù)據(jù)映射到一個KEGG圖上,得出凝血與補體通路上的基因m RNA、蛋白質(zhì)和代謝物之間的關(guān)系。結(jié)論SLE患者中多個基因m RNA、蛋白質(zhì)和代謝物表達異常,這些分子參與了多種生物學反應(yīng)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。SLE患者中,生物分子的表達量在蛋白水平和轉(zhuǎn)錄水平上相關(guān)性并不高。凝血與補體通路對SLE發(fā)病機制非常重要。研究二凝血與補體通路和SLE患者疾病活動度的相關(guān)性研究目的研究SLE患者中,凝血與補體通路和疾病活動度的關(guān)聯(lián),并探討它們的關(guān)聯(lián)是否受到炎癥反應(yīng)影響。方法酶聯(lián)免疫吸附檢測法(enzyme-linked immunoabsorbent assay,ELISA)測量10個凝血因子、7個補體因子和3個炎癥分子在SLE患者中表達量。凝血因子包括因子7(factor 7,F7)、因子9(factor 9,F9)、因子12(factor 12,F12)、因子13(factor 13,F13)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(thrombin-antithrombin complex,TAT)、血管假性血友病因子(Von Willebrand factor,VWF)、蛋白S(protein S,PS)、D-二聚體(D-dimer)和抗凝血酶3(antithrombin-III,ATIII)。補體因子包括補體3激活劑(complement 3activator,C3a)、補體4激活劑(complement 4 activator,C4a)、補體5激活劑(complement 5 activator,C5a)、結(jié)合甘露糖的凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶2(mannose-binding lectin-associated serine proteinase 2,MASP2)、補體1q(complement 1q,C1q)、補體7(complement 7,C7)和因子I(factor I,FI)。炎癥分子包括白介素6(interleukin-6,IL-6)、白介素8(interleukin-8,IL-8),腫瘤壞死因子受體II(tumor necrosis factor-receptor II,TNF-RII)。濁度法定量測定補體4(complement 4,C4)在SLE患者中表達量。SLE患者的臨床和實驗室數(shù)據(jù)來自病歷資料。樣本量為112例。根據(jù)研究一的蛋白組和以往的研究結(jié)果,將上述凝血因子、補體因子和炎癥分子共21個指標分成兩部分,即通路激活劑和通路抑制劑。通路激活劑在SLE患者中表達量上升并且表達量與其對應(yīng)通路的活化程度正相關(guān);通路抑制劑在SLE患者中表達量下降并且表達量與其對應(yīng)通路的活化程度負相關(guān)。根據(jù)這些標準,凝血因子VWF、F7、TAT、FIB、F9和D-dimer,補體因子C3a、C4a、C5a、MASP2和C7以及炎癥分子TNF-RII、IL-6和IL-8定義為它們各自通路的激活劑;凝血因子PS、F12、F13和ATIII以及補體因子C1q、FI和C4定義為它們各自通路的抑制劑。在通路得分的計算中,激活劑作為正數(shù)而抑制劑作為負數(shù)。計算補體通路得分的指標包括C3a、C4a、C5a、MASP2、C7、C1q、FI和C4。具體計算步驟:(1)以每個指標為單位,將濃度值進行正態(tài)分布檢驗;(2)成非正態(tài)分布的指標進行l(wèi)og轉(zhuǎn)化;(3)將每個指標中的最大值選出,然后將其他值除以最大值;(4)將每個患者中,補體通路的所有指標得出的數(shù)值相加,計算出的數(shù)值是這個患者補體通路得分。凝血通路得分和炎癥反應(yīng)得分與補體通路得分計算步驟一致。凝血通路得分的指標包括VWF、F7、TAT、FIB、F9、D-dimer、PS、F12、F13和ATIII。炎癥反應(yīng)得分的指標包括TNF-RII、IL-6和IL-8。對凝血通路得分、補體通路得分、炎癥反應(yīng)得分和SLE疾病活動指數(shù)(SLE disease activity index,SLEDAI)進行柯爾莫哥洛夫-斯摩洛夫(kolmogorov-smirnov,K-S)正態(tài)分布檢驗,非正態(tài)分布的變量進行l(wèi)og轉(zhuǎn)化。Pearson相關(guān)分析檢驗兩個變量的相關(guān)性。多變量線性回歸分析檢驗因變量和自變量的關(guān)系以及自變量間的交互作用。在方差齊性的情況下,用最小二乘差異(least squares difference,LSD)方法檢測變量在不同組別中的差異,在方差不齊的情況下,用事后檢驗[Tamhane’s T2(M)]方法檢測變量在不同組別中的差異。采用SPSS13.00軟件進行統(tǒng)計分析,檢驗水準a=0.05。結(jié)果(1)凝血通路得分和補體通路得分沒有相關(guān)性(r=0.151,P=0.112);(2)凝血通路得分、補體通路得分與log轉(zhuǎn)化SLEDAI(log-transformed SLEDAI,lt SLEDAI)的多變量線性回歸分析發(fā)現(xiàn)(A)凝血通路得分和補體通路得分都與lt SLEDAI正相關(guān)(凝血通路得分:β=0.706,95%CI0.371-1.040,P0.001,補體通路得分:β=0.590,95%CI0.328-0.852,P0.001);(B)凝血通路得分和補體通路得分對lt SLEDAI的影響有交互作用(P0.001),具體表現(xiàn)為在補體通路得分低的SLE患者中,凝血通路得分和lt SLEDAI的聯(lián)系較弱,即在補體通路得分低的SLE患者中,lt SLEDAI在凝血通路得分低的SLE患者和凝血通路得分高的SLE患者之間的差值只有0.334,而這個差值在補體通路得分高的SLE患者中上漲到0.831。類似的,在凝血通路得分低的SLE患者中,補體通路得分和lt SLEDAI的聯(lián)系較弱,即在凝血通路得分低的SLE患者中,lt SLEDAI在補體通路得分低的SLE患者和補體通路得分高的SLE患者之間的差值只有0.436,而這個差值在凝血通路得分高的SLE患者中上漲到0.933;(3)為了檢驗補體通路、凝血通路對lt SLEDAI的交互作用是否受到炎癥反應(yīng)的影響,將炎癥反應(yīng)得分按其中位數(shù)分成兩組。在炎癥反應(yīng)得分高的SLE患者中,凝血通路得分和補體通路得分都與lt SLEDAI正相關(guān)(凝血通路得分:β=1.047,95%CI0.602-1.491,P0.001,補體通路得分:β=0.437,95%CI0.130-0.744,P=0.006);交互作用結(jié)果表明凝血通路得分和補體通路得分對lt SLEDAI的影響有交互作用(P0.001),具體表現(xiàn)為在補體通路得分低的SLE患者中,凝血通路得分和lt SLEDAI的聯(lián)系較弱,即在補體通路得分低的SLE患者中,lt SLEDAI在凝血通路得分低的SLE患者和凝血通路得分高的SLE患者之間的差值只有0.391,而這個差值在補體通路得分高的SLE患者中上漲到0.897。類似的,在凝血通路得分低的SLE患者中,補體通路得分和lt SLEDAI的聯(lián)系較弱,即在凝血通路得分低的SLE患者中,lt SLEDAI在補體通路得分低的SLE患者和補體通路得分高的SLE患者之間的差值只有0.359,而這個差值在凝血通路得分高的SLE患者中上漲到0.805。在炎癥反應(yīng)得分低的SLE患者中,交互作用結(jié)果表明凝血通路得分和補體通路得分對lt SLEDAI的影響沒有交互作用(P=0.406)結(jié)論SLE患者中,凝血通路和補體通路對疾病活動度有交互作用,這一作用在炎癥反應(yīng)激活的患者中更加明顯。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R593.241

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本文編號：2086594