本文選題：PTPMT1 + 骨髓間充質(zhì)干細胞��； 參考：《蘭州大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：【背景與目的】線粒體是高動力學(xué)細胞器,在細胞多種生命活動中起重要作用。線粒體蛋白酪氨酸磷酸酶1(PTPMT1)是一種新發(fā)現(xiàn)的僅存在于線粒體內(nèi)的PTEN樣蛋白酪氨酸磷酸酶,廣泛表達于多種組織中,破壞PTPMT1的表達會嚴重干擾線粒體功能,并引起一系列疾病。骨髓間充質(zhì)干細胞(MSC)是具有自我更新和多向分化潛能的干細胞,由于MSC具有促進造血及組織修復(fù)的能力,使得MSC廣泛應(yīng)用于多種疾病的細胞治療。然而,我們對于MSC增殖與分化過程中能量代謝及細胞氧化還原狀態(tài)的變化卻知之甚少。因此,本研究旨在明確PTPMT1如何通過影響線粒體的生物生成和底物利用,從而進一步調(diào)控MSC的自我更新及分化�！痉椒ā客ㄟ^基因打靶技術(shù)構(gòu)建PTPMT1完全性敲除或在造血系統(tǒng)中特異性敲除的小鼠,并從小鼠體內(nèi)純化培養(yǎng)MSC,檢測野生型MSC(WT MSC)和PTPMT1敲除MSC的細胞增殖、凋亡、分化、細胞周期、能量代謝以及細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的改變等�！窘Y(jié)果】小鼠體內(nèi)PTPMT1基因完全性敲除導(dǎo)致胚胎發(fā)育停滯及著床后死亡。將造血系統(tǒng)中PTPMT1敲除后,小鼠體內(nèi)干細胞池顯著增加。相比于WT MSC,PTPTM1敲除MSC的細胞增殖減慢且向脂肪細胞的分化完全受阻,同時,細胞內(nèi)周期蛋白依賴性蛋白激酶抑制劑上調(diào)以及細胞周期阻滯。進一步的研究表明,PTPMT1敲除MSC的有氧代謝降低,而細胞的糖酵解增加。此外,在應(yīng)激狀態(tài)下,PTPMT1敲除的MSC對于丙酮酸的有氧代謝下降,對于氨基酸和脂肪酸的代謝則高于WT MSC�！窘Y(jié)論】本研究證實了PTPMT1對于小鼠早期胚胎發(fā)育及干細胞的代謝調(diào)控具有至關(guān)重要的作用。作為線粒體壓力介導(dǎo)的檢查點,PTPMT1通過調(diào)控細胞代謝影響MSC的自我更新與分化。
[Abstract]:Background & objective mitochondria are highly dynamic organelles and play an important role in many cell life activities. Mitochondrial protein tyrosine phosphatase 1 (PTPMT1) is a newly discovered PTEN-like protein tyrosine phosphatase (PTPMT1) which exists only in mitochondria. It is widely expressed in a variety of tissues. Destroying the expression of PTPMT1 will seriously interfere with mitochondrial function and cause a series of diseases. Bone marrow mesenchymal stem cells (MSC) are stem cells with self-renewal and multi-differentiation potential. Because MSC has the ability to promote hematopoiesis and tissue repair, MSC has been widely used in the cell therapy of many diseases. However, little is known about the changes of energy metabolism and cell redox state during MSC proliferation and differentiation. Therefore, the aim of this study was to clarify how PTPMT1 affects mitochondrial biogeneration and substrate utilization. In order to further regulate the self-renewal and differentiation of MSC. [methods] the PTPMT1 knockout or specific knockout mice were constructed by gene targeting technique. MSCs were purified from mice to detect the proliferation, apoptosis, differentiation and cell cycle of wild type MSC (WT MSC) and PTPMT1 knockout MSC. [results] complete knockout of PTPMT1 gene in mice resulted in embryo development stagnation and postimplantation death. After knockout of PTPMT1 in hematopoietic system, the stem cell pool in mice increased significantly. Compared with WT MSCT PTM1 knockout MSC, the proliferation of MSCs was slowed down and the differentiation into adipocytes was completely blocked. At the same time, intracellular cyclin dependent protein kinase inhibitor up-regulated and cell cycle arrest. Further studies showed that the aerobic metabolism of PTPMT1 knockout MSC decreased, while the glycolysis of cells increased. In addition, the aerobic metabolism of pyruvate was decreased by PTPMT1 knockout MSC under stress. The metabolism of amino acids and fatty acids is higher than that of WT MSC.Conclusion PTPMT1 plays an important role in early embryonic development and metabolic regulation of stem cells in mice. PTPMT1, a mitochondrial stress-mediated checkpoint, affects the self-renewal and differentiation of MSC by regulating cell metabolism.
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R329.2

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本文編號：2065330