本文選題：結(jié)腸癌 + RGD多肽��； 參考：《吉林大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：結(jié)腸癌是常見的惡性腫瘤之一,具有較高的癌癥相關(guān)性死亡率。目前,化療仍是結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療及晚期結(jié)腸癌重要的治療手段之一。傳統(tǒng)的化療藥物因其較差的靶向性,使得藥物在全身分布,腫瘤的治療效果不理想,且常伴有嚴(yán)重的毒副作用。此外,由于臨床應(yīng)用的化療藥物本身的理化性質(zhì)有一定的缺陷,如藥物分子的大小、溶解性、滲透性、穩(wěn)定性等,這很大程度上限制了化療藥物療效。采用高分子聚合物納米載體作為傳統(tǒng)化療藥物的載體,可以有效增加治療的靶向性及治療效果,并可降低藥物的毒副作用。而且通過包覆傳統(tǒng)的化療藥物,可以有效的改善其溶解性、滲透性及穩(wěn)定性的問題。因此,聚合物納米載體藥物傳輸體系為惡性腫瘤的靶向治療提供了新的機(jī)遇與思路。目的:本研究應(yīng)用納米技術(shù)合成制備多組分聚乳酸立體復(fù)合膠束,并以環(huán)狀RGD多肽作為靶向配體基團(tuán)對(duì)納米膠束進(jìn)行修飾,并裝載阿霉素作為抗腫瘤藥物。應(yīng)用鼠源結(jié)腸癌細(xì)胞C26建立小鼠結(jié)腸癌移植瘤模型。通過動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)探討納米膠束載體在結(jié)腸癌治療中的效果及靶向作用。方法:(1)通過開環(huán)聚合法合成4-arm PEG-b-PDLA、m PEG-b-PLLA及c RGD-PEG-b-PLLA。隨后通過納米沉淀法合成立體復(fù)合膠束SCM及c RGD-SCM,并將DOX裝載進(jìn)入膠束。通過1H NMR、TEM及DLS確定載藥膠束的理化性質(zhì)、并對(duì)載藥膠束在體外環(huán)境中DOX的釋放進(jìn)行檢測;(2)以鼠源結(jié)腸癌細(xì)胞C26為細(xì)胞實(shí)驗(yàn)對(duì)象,通過CLSM及FCM檢測腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取、MTT法檢測載藥膠束在體外環(huán)境中的抗腫瘤效果;(3)通過高壓液相法檢測載藥膠束在體內(nèi)環(huán)境中DOX的循環(huán)時(shí)間,在C26的BALB/c小鼠移植瘤模型中,通過熒光成像法檢測載藥膠束在腫瘤及重要臟器中的分布,觀測腫瘤生長情況及免疫組織化學(xué)法檢測載藥膠束在體內(nèi)環(huán)境中的抗腫瘤效果。結(jié)果:(1)成功合成制備了多組分聚乳酸立體復(fù)合膠束SCM及c RGD-SCM,并成功將DOX裝載其中。SCM/DOX及c RGD-SCM/DOX的載藥率分別為8.9±0.37 wt.%和8.4±0.29 wt.%。在TEM下觀察SCM/DOX及c RGD-SCM/DOX均為大小均一的球形結(jié)構(gòu),DLS檢測結(jié)果兩者的粒徑大小分別為91.6±4.9nm和102.9±5.6nm。并且兩種載藥膠束在體外環(huán)境中(PBS溶液,p H=7.4,t=37.5℃)的DOX釋放曲線均為初始快速釋放而后緩慢釋放的模式。(2)CLSM及FCM檢測結(jié)果顯示與DOX純藥相比較,SCM/DOX及c RGD-SCM/DOX均能夠有效的提高腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取,且c RGD-SCM/DOX的提高效果更佳。MTT檢測結(jié)果顯示c RGD-SCM/DOX具有最佳的體外抗腫瘤效果。(3)藥物代謝動(dòng)力學(xué)檢測結(jié)果顯示SCM/DOX及c RGD-SCM/DOX在體內(nèi)環(huán)境中呈緩慢釋放的趨勢(shì),與DOX純藥相比,兩種載藥膠束均顯著延長了DOX在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。熒光成像檢測顯示c RGD-SCM/DOX顯著的提高了DOX在腫瘤部位的聚集,展現(xiàn)了顯著的靶向性。(4)在C26小鼠移植瘤模型中,c RGD-SCM/DOX顯著地抑制了腫瘤的生長,免疫組化結(jié)果顯示與DOX純藥及SCM/DOX比較,c RGD-SCM/DOX在腫瘤的增殖抑制與凋亡中顯示出了最佳的效果。同時(shí),SCM/DOX及c RGD-SCM/DOX均降低了DOX純藥對(duì)小鼠主要器官(心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟)的毒副作用。結(jié)論:在本研究中,設(shè)計(jì)并制備4-arm PEG-b-PDLA、m PEG-b-PLLA和c RGD-PEG-b-PLLA,組成多元PLA SCM,并標(biāo)記為c RGD-SCM/DOX,用于DOX的靶向傳輸。c RGD-SCM/DOX相比較于游離DOX以及無靶向性的SCM/DOX,對(duì)于αvβ3整合素陽性的C26結(jié)腸癌細(xì)胞,在體內(nèi)環(huán)境中顯示出了延長的循環(huán)時(shí)間、在腫瘤組織內(nèi)部選擇性的聚集以及強(qiáng)化的抗腫瘤效果。其中的靶向成分c RGD-PEG-b-PLLA可以根據(jù)不同腫瘤細(xì)胞膜表面的受體不同輕易的替換成其他靶向基團(tuán)修飾的PEG-b-PLLA。當(dāng)然,靶向SCM可以包埋并選擇性的傳輸其他化學(xué)治療藥物。鑒于上述優(yōu)越的性質(zhì),可切換的靶向SCM在臨床針對(duì)不同的惡性腫瘤的個(gè)體化化療中可能擁有巨大的應(yīng)用前景。
[Abstract]:Colon cancer is one of the common malignant tumors and has high cancer related mortality. Chemotherapy is still one of the important treatment methods for adjuvant treatment of colon cancer and advanced colon cancer. Traditional chemotherapy drugs are distributed all over the body because of their poor targeting, and the treatment effect is not ideal and often accompanied by severe cancer. In addition, due to the physical and chemical properties of the clinical chemotherapeutic agents, such as the size, solubility, permeability, and stability of the drug molecules, this greatly restricts the efficacy of chemotherapeutic drugs. The use of polymer nanoscale as a carrier of traditional chemotherapy drugs can effectively increase the target of treatment. It can reduce the toxic and side effects of the drug, and can effectively improve its solubility, permeability and stability by wrapping traditional chemotherapeutic drugs. Therefore, the polymer nanoscale drug delivery system provides new opportunities and ideas for the targeting therapy of malignant tumors. The multicomponent polylactic acid complex micelles were synthesized and the nano micelles were modified with cyclic RGD peptide as the target ligand group, and adriamycin was loaded as an antitumor drug. The mouse colon cancer cell C26 was used to establish a mouse colon cancer transplant tumor model. The nano micellar carrier was used to treat colon cancer by animal and cell experiment. Methods: (1) 4-arm PEG-b-PDLA, m PEG-b-PLLA and C RGD-PEG-b-PLLA. were synthesized by ring opening polymerization, and then nano composite micelle SCM and C RGD-SCM were synthesized by nano precipitation method, and DOX loaded into micelle. The release of DOX in the environment was detected; (2) the mice source colon cancer cell C26 was used as the cell test object, the drug uptake by the tumor cells was detected by CLSM and FCM, and the anti tumor effect of the drug micelles in the environment was detected by MTT method. (3) the cycle time of the drug micelles in the body environment was detected by high pressure liquid chromatography, and the BALB/c mice in C26 were detected by the high pressure liquid phase method. In the transplanted tumor model, the distribution of drug loaded micelles in the tumor and important organs was detected by fluorescence imaging, the tumor growth and the antitumor effect of the drug micelles were detected by immunohistochemistry. Results: (1) the multicomponent poly milk acid stereocomplex micelle SCM and C RGD-SCM were successfully synthesized and the DOX was successfully installed. The drug loading rates of.SCM/DOX and C RGD-SCM/DOX were 8.9 + 0.37 wt.% and 8.4 + 0.29 wt.%. respectively, and SCM/DOX and C RGD-SCM/DOX were all spherical structures under TEM. The particle size of DLS detection results were 91.6 + and 102.9 + 5.6nm., and two kinds of drug bundles were in the environment. The release curves of DOX were both initial rapid release and then slow release. (2) the results of CLSM and FCM showed that SCM/DOX and C RGD-SCM/DOX could effectively improve the uptake of drugs by SCM/DOX and C RGD-SCM/DOX, and the enhanced effect of C RGD-SCM/DOX showed that C RGD-SCM/DOX was the best in vitro. (3) the results of pharmacokinetic detection showed that SCM/DOX and C RGD-SCM/DOX showed a slow release in the body environment. Compared with DOX, the two kinds of drug micelles significantly prolonged the cycle time of DOX in the body. The fluorescence imaging test showed that C RGD-SCM/DOX significantly improved the aggregation of DOX at the tumor site. Significant targeting. (4) in the C26 mouse transplanted tumor model, C RGD-SCM/DOX significantly inhibited the growth of the tumor. The immunohistochemical results showed that the C RGD-SCM/DOX showed the best effect in the proliferation inhibition and apoptosis of the tumor, and the SCM/ DOX and C RGD-SCM/DOX decreased the main organs of the DOX pure drugs to mice. Conclusion: in this study, the design and preparation of 4-arm PEG-b-PDLA, m PEG-b-PLLA and C RGD-PEG-b-PLLA, composed of multiple PLA SCM, and labeled C RGD-SCM/DOX, are used for DOX targeting transmission.C. Positive C26 colon cancer cells show an extended cycle time in the body environment, selective aggregation within the tumor tissue and enhanced anti-tumor effect. The target component C RGD-PEG-b-PLLA can easily be replaced by other target groups based on the different receptors on the membrane surface of different tumor cells. Of course, targeted SCM can be embedded and selectively transferred to other chemotherapeutic drugs. In view of the above advantages, switching target SCM may have great potential in the individualized chemotherapy for different malignant tumors.
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R735.35

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本文編號(hào)：2057499