發(fā)布時(shí)間：2018-06-12 03:47

  本文選題：慢性乙型肝炎 + 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞�。� 參考：《河北醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：背景:慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染仍是世界性的公共衛(wèi)生問(wèn)題,是導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞癌等終末期肝病的重要原因。宿主HBV特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答在病毒的控制清除和肝臟炎癥損傷中發(fā)揮著核心作用,決定了HBV感染的最終轉(zhuǎn)歸。急性自限性HBV感染時(shí),機(jī)體具備強(qiáng)烈、廣泛、多克隆的特異性T細(xì)胞應(yīng)答,并在病毒清除后形成免疫記憶。但是,慢性HBV感染時(shí),由于高濃度HBV抗原刺激等原因,HBV特異性T細(xì)胞呈現(xiàn)數(shù)量減少和功能耗竭,從而導(dǎo)致了持續(xù)感染。T細(xì)胞耗竭主要表現(xiàn)為分泌效應(yīng)細(xì)胞因子、細(xì)胞增殖等功能障礙和細(xì)胞凋亡增加。目前認(rèn)為,引起HBV特異性T細(xì)胞耗竭的主要機(jī)制包括:暴露于高病毒抗原中、程序性死亡受體1等共抑制分子表達(dá)上調(diào)、抑制性細(xì)胞因子分泌增多和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Treg)的抑制作用等等。因此,最大程度恢復(fù)耗竭的HBV特異性T細(xì)胞功能是清除慢性HBV感染的關(guān)鍵。1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(type 1 regulatory T cells,Tr1)是一種由外周CD4~+T細(xì)胞經(jīng)抗原誘導(dǎo)分化而來(lái),具有促進(jìn)機(jī)體免疫耐受和維持免疫穩(wěn)態(tài)功能的細(xì)胞亞群。Tr1的表型為共表達(dá)整合素α2β1(integrinα2β1,CD49b)和淋巴細(xì)胞活化基因3(lymphocyte activation gene-3,LAG-3)的記憶性CD4~+T細(xì)胞,并具有特有的細(xì)胞因子表達(dá)譜和代謝轉(zhuǎn)錄組學(xué)特點(diǎn)。目前認(rèn)為,Tr1主要通過(guò)分泌高濃度白細(xì)胞介素(interleukin,IL)10和釋放顆粒酶B介導(dǎo)特異性抗原抑制功能,并廣泛參與了自身免疫病、移植物排異、病原體感染和腫瘤細(xì)胞免疫逃逸T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病。在HBV小鼠模型中,肝內(nèi)HBV特異性Tr1通過(guò)分泌IL-10,抑制淋巴結(jié)生發(fā)中心內(nèi)濾泡輔助性T細(xì)胞和B細(xì)胞的成熟,從而介導(dǎo)了HBV特異性免疫耐受。雖然有研究發(fā)現(xiàn)HBV特異性IL-10+Tr1不能作為區(qū)分HBV自然史不同分期的免疫標(biāo)記,但用IL-10+細(xì)胞定義Tr1存在方法學(xué)上的不足,故難以真實(shí)反映Tr1在慢性HBV感染中的實(shí)際意義。因此,探索Tr1對(duì)HBV特異性T細(xì)胞應(yīng)答的抑制作用和機(jī)制,尋找潛在的恢復(fù)T細(xì)胞耗竭的免疫調(diào)節(jié)治療靶點(diǎn)具有重要意義。第一部分tr1在慢性hbv感染自然史和抗病毒治療中的變化及意義目的:橫斷面比較慢性hbv感染自然史不同時(shí)期患者外周血和肝內(nèi)tr1頻率的差異及組織分布特點(diǎn),分析其與hbvdna、病毒抗原水平、肝臟炎癥和纖維化程度等臨床指標(biāo)間的關(guān)系,并縱向觀察抗病毒治療對(duì)tr1數(shù)量的影響,以期揭示tr1在慢性hbv感染中可能具有的臨床意義。方法:1橫斷面研究中入選未經(jīng)抗病毒治療的慢性hbv感染者共110例,包括免疫耐受(immunetolerant,it)期21例,hbeag+免疫活動(dòng)(immuneactive,ia)期46例,非活動(dòng)性攜帶(inactivecarrier,ic)期24例,hbeag ia期19例。同時(shí)納入23例健康志愿者作為健康對(duì)照�？v向研究納入15例接受聚乙二醇干擾素α2a聯(lián)合恩替卡韋初始抗病毒治療的hbeag+ia期患者。慢性hbv感染的診斷需符合2015年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)頒布的《慢性乙型肝炎治療指南》的標(biāo)準(zhǔn)。所有研究對(duì)象留取外周抗凝血,部分患者接受肝組織活檢。2檢測(cè)血清病毒學(xué)標(biāo)志物、hbvdna、hbv基因型、肝生化學(xué)等臨床指標(biāo)。肝組織病理切片經(jīng)he和masson染色后,利用knodell和ishak評(píng)分對(duì)炎癥活動(dòng)和纖維化進(jìn)行評(píng)估。3從血液和肝組織標(biāo)本中分離外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheralbloodmononuclearcells,pbmc)和肝內(nèi)淋巴細(xì)胞(intrahepaticlymphocyte,ihl)。應(yīng)用多色流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)pbmc和ihl中cd49b~+lag-3~+tr1的頻率,并分析其與臨床指標(biāo)的相關(guān)性。4利用免疫組織化學(xué)染色技術(shù)觀察肝內(nèi)lag-3在慢性hbv感染自然史各期患者中的表達(dá)差異和分布位置特點(diǎn),并進(jìn)一步探討lag-3與cd4分子的空間依存關(guān)系。結(jié)果:1橫斷面研究對(duì)象的人口學(xué)和臨床資料所有入選患者感染hbv均為基因b型或c型。it期和hbeag+ia期患者相對(duì)于ic期和hbeag ia期患者更年輕。it期和ic期患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanineaminotransferase,alt)正常,肝臟無(wú)明顯炎癥,但hbeag+ia和hbeag ia期患者出現(xiàn)不同程度的alt升高,肝組織可見(jiàn)明顯的炎癥和不同程度的纖維化。it期和hbeag+ia期患者h(yuǎn)bvdna復(fù)制活躍,ic期患者h(yuǎn)bvdna處于低復(fù)制或不可測(cè)水平。ic期患者的血清hbsag水平較it期和hbeag+ia患者顯著下降,而hbeag ia期患者介于三者之間。2外周血cd49b~+lag-3~+tr1頻率及與臨床指標(biāo)的相關(guān)性慢性hbv感染者外周血cd49b~+lag-3~+tr1頻率顯著高于健康對(duì)照者(p0.0001)。ic期患者外周血tr1頻率顯著低于it期和hbeag+ia期患者(均p0.0001)。tr1頻率在it期和hbeag+ia期患者間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但兩者均顯著高于hbeag ia期患者(p=0.004和p=0.005)。根據(jù)hbeag狀態(tài)分層,hbeag+患者外周血tr1明顯高于hbeag 患者(p0.0001)。此外,未發(fā)現(xiàn)tr1頻率存在性別間的差異。相關(guān)性分析顯示,外周血tr1頻率與血清hbvdna和hbsag水平呈正相關(guān)(r=0.543,p0.001和r=0.582,p0.001),但與血清alt、hbeag水平和肝組織炎癥、纖維化評(píng)分無(wú)相關(guān)性。3肝內(nèi)tr1的頻率及l(fā)ag-3、cd4分子的空間定位關(guān)系tr1在慢性hbv感染者ihl中的頻率明顯高于pbmc(p=0.005)。免疫組化顯示,ic期患者肝內(nèi)lag-3表達(dá)顯著少于hbeag+ia期、hbeag ia期和it期患者,主要表達(dá)在匯管區(qū)、小葉內(nèi)的炎癥壞死灶和肝竇內(nèi),連續(xù)切片亦發(fā)現(xiàn)cd4和lag-3分子的陽(yáng)性表達(dá)在同一區(qū)域內(nèi)有部分重疊。4外周血tr1頻率在抗病毒治療過(guò)程中的變化趨勢(shì)在接受抗病毒治療的15例患者中,外周血tr1頻率在治療48周時(shí)較基線和12周有明顯下降(p=0.01和p=0.03)。治療48周時(shí),外周血tr1與治療前的差值,在hbsag較基線下降≥0.5log的患者中顯著高于hbsag下降0.5log的患者(p=0.018)。同時(shí),tr1在治療期間的下降幅度與hbsag下降幅度具有相關(guān)性(r=0.662,p=0.007)。小結(jié):1慢性hbv感染者外周血tr1數(shù)量增加,提示tr1可能在hbv持續(xù)性感染的形成中發(fā)揮了一定作用。2tr1在慢性hbv感染自然史不同分期間具有顯著差異,尤其在it和hbeag+ia期顯著高于ic期,反映了病毒復(fù)制能力和宿主免疫耐受程度,可作為臨床判別自然史分期的一個(gè)較有意義的免疫學(xué)標(biāo)志物。3chb患者抗病毒治療中,tr1的下降與病毒抑制后hbsag的降低具有一定聯(lián)系,故有可能成為潛在的預(yù)測(cè)抗病毒治療應(yīng)答的免疫學(xué)指標(biāo)。第二部分慢性hbv感染者外周血tr1的細(xì)胞因子表達(dá)譜目的:分析tr1在慢性hbv感染背景下的細(xì)胞因子表達(dá)譜特點(diǎn)。方法:利用流式分選hbeag+ia期患者外周血cd49b~+lag-3~+tr1、cd4+cd45ra cd49b lag-3 t和cd4~+cd45ra~+t共三群細(xì)胞,在體外經(jīng)佛波醇酯和離子霉素刺激后,利用流式多因子技術(shù)檢測(cè)上清液中il-4、il-10、il-17a、干擾素γ(interferonγ,ifn-γ)和腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactorα,tnf-α)的水平。結(jié)果:cd49b~+lag-3~+tr1分泌il-10的水平顯著高于cd49b lag-3 t細(xì)胞(p=0.02)和cd4~+cd45ra~+t細(xì)胞(p=0.03),但在后兩者間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ifn-γ分泌水平在cd49b~+lag-3~+tr1中顯著低于cd49b lag-3 t細(xì)胞(p=0.02),然而與cd4~+cd45ra~+t細(xì)胞比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。cd49b~+lag-3~+tr1能分泌少量的tnf-α、il-17a和il-4,均顯著低于cd49b lag-3 t細(xì)胞(p=0.01;p=0.0002;p=0.001),但cd4~+cd45ra~+t細(xì)胞不分泌或僅分泌低水平的il-17a和il-4。聚類分析也證實(shí),基于該細(xì)胞因子表達(dá)譜可以將tr1與cd49b lag-3 t細(xì)胞和cd4~+cd45ra~+t細(xì)胞進(jìn)行區(qū)分。小結(jié):1慢性hbv感染者外周血cd49b~+lag-3~+tr1具有以分泌il-10為主的細(xì)胞因子譜,并顯著區(qū)別于其它記憶性和初始cd4+t細(xì)胞亞群。2tr1分泌的il-10可能參與調(diào)控慢性hbv感染免疫應(yīng)答,但尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。第三部分tr1對(duì)hbv特異性t細(xì)胞的抑制功能和機(jī)制目的:評(píng)價(jià)tr1對(duì)hbv特異性t細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和細(xì)胞增殖功能的影響,并探索il-10作為可能機(jī)制在tr1介導(dǎo)的hbv特異性t細(xì)胞功能抑制中發(fā)揮的作用。方法:利用流式分選技術(shù)將hbeag+ia期患者外周血cd49b~+lag-3~+tr1從pbmc中刪除,剩余細(xì)胞命名為反應(yīng)細(xì)胞(respondercells,rc),并進(jìn)一步分為rc+tr1和rc兩組,在體外經(jīng)hbv抗原肽庫(kù)或cef抗原肽庫(kù)(來(lái)自巨細(xì)胞病毒、eb病毒和流感病毒)刺激進(jìn)行富集培養(yǎng)。用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)測(cè)定(enzyme-linkedimmunospotassay,elisopt)技術(shù)和胞內(nèi)細(xì)胞因子染色(intracellularcytokinestaining,ics)技術(shù)檢測(cè)cd4+t細(xì)胞和cd8+t細(xì)胞分泌ifn-γ和tnf-α的水平,同時(shí)用cfse染色觀察cd8+t細(xì)胞的增殖能力,評(píng)價(jià)tr1對(duì)hbv特異性t細(xì)胞功能的抑制作用。此外,利用il-10抗體阻斷技術(shù),探索tr1對(duì)hbv特異性t細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和細(xì)胞增殖功能的影響。結(jié)果:1tr1對(duì)hbv特異性cd8+t細(xì)胞分泌ifn-γ和tnf-α的抑制作用elispot結(jié)果顯示,經(jīng)hbv抗原肽庫(kù)刺激后,rc中ifn-γ+細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)較rc+tr1明顯增多,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.014)。ics結(jié)果進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),rc中hbv特異性ifn-γ+cd8+t細(xì)胞和tnf-α+cd8+t細(xì)胞頻率較rc+tr1明顯增多,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.006和p=0.034),但是刪除tr1后并未顯著提升hbv特異性cd4+t細(xì)胞分泌ifn-γ和tnf-α的功能。此外,tr1經(jīng)cef抗原肽庫(kù)刺激后,cd4+t細(xì)胞和cd8+t細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的功能在rc與rc+tr1間無(wú)顯著差異。2tr1對(duì)cd8+t細(xì)胞增殖的抑制作用cfse增殖實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示,刪除tr1后rc中cd8+t細(xì)胞的未增殖率較rc+tr1顯著降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.009)。我們進(jìn)一步選取1例慢性hbv感染者,分選其外周血tr1和cd8+t細(xì)胞,并將兩者按0:1、1:4、1:2等不同比例進(jìn)行共培養(yǎng),結(jié)果發(fā)現(xiàn)cd8+t細(xì)胞的增殖指數(shù)逐漸降低,依次為3.00、1.85和1.45,提示tr1對(duì)cd8+t細(xì)胞的抑制作用具有劑量依賴性。3阻斷il-10能部分恢復(fù)tr1對(duì)cd8+t細(xì)胞功能的抑制作用經(jīng)il-10抗體阻斷后,hbv特異性cd8+t細(xì)胞分泌ifn-γ和tnf-α較同型對(duì)照明顯增多(均p0.05),這種阻斷效應(yīng)尤其在rc+tr1中較rc更為顯著(ifn-γ升高倍數(shù):1.73±0.53vs1.16±0.10,p=0.01;tnf-α升高倍數(shù):1.94±1.10vs1.46±0.50,p=0.039),而cef抗原肽庫(kù)刺激雖能部分增強(qiáng)cd8+t細(xì)胞分泌ifn-γ和tnf-α的能力(均p0.05),但改善程度在兩組間無(wú)顯著差異,提示tr1分泌的il-10對(duì)hbv特異性cd8+t細(xì)胞分泌ifn-γ和tnf-α具有抑制作用。此外,無(wú)論是在rc+tr1還是rc中,il-10阻斷使cd8+t細(xì)胞的未增殖率較同型對(duì)照均顯著降低(均p=0.006)。雖然il-10阻斷在rc+tr1中的恢復(fù)程度高于rc,但尚不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。小結(jié):1慢性hbv感染者外周血tr1能顯著抑制hbv特異性cd8+t細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌和增殖功能。2特異性阻斷il-10能部分恢復(fù)tr1對(duì)hbv特異性cd8+t細(xì)胞功能的抑制作用。第四部分慢性hbv感染時(shí)cd49b在cd8+t細(xì)胞上的表達(dá)及意義目的:觀察慢性hbv感染者外周血和肝內(nèi)cd49b+cd8+t細(xì)胞的表達(dá)數(shù)量及與疾病間的關(guān)系,并分析其活化和記憶性的特點(diǎn)。方法:基于第一部分研究中的橫斷面自然史隊(duì)列,納入慢性hbv感染者76例(it期12例、hbeag+ia期25例、ic期23例和hbeag ia期16例)和健康對(duì)照者23例。利用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)pbmc和ihl中cd49b+cd8+t細(xì)胞的頻率及其與臨床指標(biāo)的相關(guān)性,分析cd49b+cd8+t細(xì)胞中cd45a表達(dá)與cd49b cd8+t和總cd8+t細(xì)胞的表達(dá)差異。利用免疫組織化學(xué)染色技術(shù)觀察肝內(nèi)cd49b的表達(dá)定位和與cd8的空間關(guān)系。結(jié)果:1慢性hbv感染自然史各期患者外周血cd49b+cd8+t細(xì)胞頻率慢性hbv感染者外周血cd49b+cd8+t細(xì)胞占cd3+cd8+t細(xì)胞頻率高于健康對(duì)照者(p=0.0003)。hbeag+ia期和hbeag ia期患者,外周血cd49b+cd8+t細(xì)胞頻率均顯著高于it期(p=0.002和p=0.004)和ic期(p=0.016和p=0.027),但前兩者間和后兩者間分別比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外,具有肝炎活動(dòng)的患者(hbeag+ia期和hbeag ia期),與無(wú)炎癥活動(dòng)的患者(it期和ic期)比較,外周血cd49b+cd8+t細(xì)胞頻率在前者顯著高于后者(p=0.0003)。根據(jù)hbeag狀態(tài)和性別分層,未見(jiàn)cd49b+cd8+t細(xì)胞頻率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2外周血cd49b+cd8+t細(xì)胞頻率與臨床指標(biāo)的相關(guān)性外周血cd49b+cd8+t細(xì)胞頻率與血清alt和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平正相關(guān)(r=0.39,p=0.0005和r=0.32,p=0.005),但與血清hbvdna和hbsag水平無(wú)相關(guān)性。此外,在接受肝活檢的患者中,外周血cd49b+cd8+t細(xì)胞頻率與肝臟knodell評(píng)分(r=0.497,p=0.001)和ishak評(píng)分(r=0.353,p=0.025)正相關(guān)。3cd49b+cd8+t細(xì)胞表達(dá)cd45ra的水平在hbeag+ia期患者中,cd49b+cd8+t細(xì)胞中cd45ra+t細(xì)胞頻率顯著低于cd8+cd49b t細(xì)胞(p=0.022)和總cd8+t細(xì)胞(p=0.025)。此外,cd45ra t細(xì)胞與cd45ra+t細(xì)胞頻率的比值在cd49b+cd8+t細(xì)胞中顯著高于cd8+cd49b t細(xì)胞(p=0.026)和總cd8+t細(xì)胞(p=0.015)。4cd49b+cd8+t細(xì)胞在肝內(nèi)的數(shù)量及分布特點(diǎn)cd49b+cd8+t細(xì)胞在ihl中的頻率顯著高于pbmc(p=0.0007)。免疫組化顯示,hbeag+ia期和hbeag ia期患者肝內(nèi)cd49b表達(dá)顯著增多,而it期和ic期患者則僅有少許表達(dá)。cd49b的表達(dá)部位主要在炎癥細(xì)胞聚集的匯管區(qū)、小葉內(nèi)的炎癥壞死灶中,同時(shí)可觀察到有類似纖維組織從匯管區(qū)向小葉內(nèi)延伸的現(xiàn)象;連續(xù)肝組織切片可檢測(cè)到cd49b和cd8陽(yáng)性表達(dá)出現(xiàn)在同一區(qū)域內(nèi),提示兩者可能存在共表達(dá)現(xiàn)象。小結(jié):1慢性hbv感染者外周血cd49b+cd8+t細(xì)胞增多,與肝臟炎癥損傷程度密切相關(guān),同時(shí)具有從外周向肝內(nèi)遷移的特點(diǎn),但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。2慢性hbv感染患者增多的cd49b+cd8+t細(xì)胞主要為活化或記憶性cd8+t細(xì)胞。結(jié)論:1慢性hbv感染自然史不同分期患者tr1的數(shù)量和分布具有差異,并反映了病毒復(fù)制能力和宿主免疫耐受程度,有可能成為臨床判別自然史分期的一個(gè)潛在的有意義的免疫學(xué)標(biāo)志物。2慢性hbv感染者外周血tr1具有以分泌il-10為主,并具有明顯區(qū)別于其它初始和記憶性cd4+t細(xì)胞亞群的細(xì)胞因子表達(dá)譜。3tr1通過(guò)分泌il-10介導(dǎo)了hbv特異性t細(xì)胞的功能抑制,可能是慢性hbv感染后免疫耐受形成的機(jī)制之一。4靶向阻斷tr1的抑制作用有可能成為逆轉(zhuǎn)hbv特異性t細(xì)胞功能耗竭的潛在免疫治療策略。5 CD49b是具有抑制性細(xì)胞Tr1的重要表面標(biāo)記,但表達(dá)CD49b的CD8+T細(xì)胞在慢性HBV感染時(shí)主要介導(dǎo)肝臟的免疫病理?yè)p傷。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R512.62

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2 趙勇;;移植免疫耐受：CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及交叉免疫耐受[A];第六屆全國(guó)免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2008年

3 王宣傳;朱同玉;戎瑞明;許明;;移植免疫耐受的臨床研究進(jìn)展[A];第十五屆全國(guó)泌尿外科學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2008年

4 蔣廷旺;鄧安梅;韓志君;唐裕杰;仲人前;;重建外周免疫耐受抑制原發(fā)性膽汁性肝硬化的實(shí)驗(yàn)研究[A];全國(guó)臨床免疫檢驗(yàn)研討會(huì)暨第六屆全國(guó)臨床免疫學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2009年

5 游波;彭毅志;王強(qiáng);;負(fù)載供體抗原誘導(dǎo)第三方未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞免疫耐受的研究[A];第四屆全國(guó)燒傷救治專題研討會(huì)燒傷感染救治新進(jìn)展論文匯編[C];2006年

6 馮灑然;黃一虹;;化學(xué)修飾與抗OX40L單抗雙誘導(dǎo)移植物免疫耐受的實(shí)驗(yàn)研究[A];第12屆全國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要[C];2009年

7 陳寶安;畢延智;張琰;丁家華;高沖;孫耘玉;程堅(jiān);王駿;趙剛;;非清髓性骨髓移植誘導(dǎo)異基因小鼠免疫耐受的實(shí)驗(yàn)研究[A];第10屆全國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要匯編[C];2005年

8 楊雪健;譚若蕓;魯佩;呂強(qiáng);殷長(zhǎng)軍;顧民;;共抑制分子BTLA修飾的樹(shù)突狀細(xì)胞誘導(dǎo)抵制免疫耐受的研究[A];2012中國(guó)器官移植大會(huì)論文匯編[C];2012年

9 郭坤元;;免疫耐受與HLA半匹配造血免疫細(xì)胞移植[A];第九屆全國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要匯編[C];2003年

10 夏小平;;視網(wǎng)膜移植基礎(chǔ)研究：15—脫氧精胍酸誘導(dǎo)小鼠免疫耐受[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十二屆全國(guó)眼科學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2007年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前6條

1 楊保國(guó) 記者 吳長(zhǎng)鋒;中國(guó)科大胚胎免疫耐受研究獲重要進(jìn)展[N];科技日?qǐng)?bào);2013年

2 楊保國(guó);中國(guó)科大發(fā)現(xiàn)胚胎免疫耐受機(jī)制[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2013年

3 董家鴻;免疫耐受:夢(mèng)寐以求“上上之策”[N];健康報(bào);2003年

4 中科院上海生化細(xì)胞所研究員 郭禮和;讓腫瘤疾病成為慢性病[N];文匯報(bào);2012年

5 羅剛;治糖尿病辟蹊徑免疫耐受重建成靶點(diǎn)[N];健康報(bào);2004年

6 靖九江;促進(jìn)免疫耐受 提高受體存活率[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2006年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 李璐;IFN-γ在肝臟再生重建和免疫耐受中的功能研究[D];中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué);2015年

2 于曉雪;雞CD4~+CD25~+細(xì)胞在傳染性法氏囊病和免疫耐受誘導(dǎo)過(guò)程中的作用[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

3 申川;Trl在慢性HBV感染免疫耐受形成中的作用及機(jī)制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2017年

4 蔣廷旺;原發(fā)性膽汁性肝硬化動(dòng)物模型的建立及其免疫耐受相關(guān)機(jī)制探討[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2009年

5 邵先安;基于樹(shù)突狀細(xì)胞的打破免疫耐受新策略及其機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2006年

6 劉小倩;吲哚胺2，3-雙加氧酶在非霍奇金淋巴瘤免疫耐受中的作用及機(jī)制探討[D];山東大學(xué);2010年

7 曾筑天;肝臟誘導(dǎo)系統(tǒng)性免疫耐受及其逆轉(zhuǎn)研究[D];中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué);2014年

8 徐龍;HBV誘導(dǎo)全身免疫耐受的肝臟免疫學(xué)機(jī)制[D];中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué);2011年

9 耿亞軍;應(yīng)用免疫耐受疫苗預(yù)防性治療非酒精性脂肪性肝炎的實(shí)驗(yàn)研究[D];吉林大學(xué);2013年

10 劉陽(yáng);自身免疫性糖尿病模型鼠免疫耐受機(jī)制異常的研究[D];吉林大學(xué);2006年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 高巖;原發(fā)免疫性血小板減少癥B細(xì)胞中樞免疫耐受缺陷研究[D];山東大學(xué);2016年

2 胡琦;IDO調(diào)控Th17/Treg分化在哮喘免疫耐受中的作用研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2016年

3 趙燕清;DO11.10小鼠OVA免疫耐受模型及耐受機(jī)制研究[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2011年

4 馬曉紅;卵清蛋白免疫耐受因子免疫學(xué)活性的研究[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2009年

5 齊丙迪;第三方骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)同種異體移植受體免疫耐受機(jī)制的研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2011年

6 李佳;小鼠OVA免疫耐受模型的建立及耐受轉(zhuǎn)移的研究[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2007年

7 葉菲;Tr1調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在肝免疫耐受中的作用及機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2008年

8 張磊;F蛋白誘導(dǎo)原位肝移植大鼠免疫耐受的實(shí)驗(yàn)研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2012年

9 武春燕;OVA免疫耐受因子制備及其免疫活性研究[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2009年

10 孫妙;魚(yú)過(guò)敏原的腸道可控釋放及誘發(fā)免疫耐受的機(jī)制[D];中國(guó)海洋大學(xué);2013年

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本文編號(hào)：2008191