發(fā)布時間：2018-05-26 23:03

  本文選題：抑郁癥 + 認知功能　； 參考：《中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所)》2017年博士論文

【摘要】：抑郁癥是一種常見神經(jīng)精神類疾病,患者常表現(xiàn)為情緒低落、絕望、動機缺乏、快感缺失和不同程度的認知功能損傷。內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(mPFC)是主導(dǎo)認知、決策和情緒調(diào)控等多種功能的高級中樞,已有研究證實,mPFC多巴胺能突觸傳遞功能減弱與抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)。左旋千金藤啶堿(l-stepholidine,l-SPD)是一種兼有多巴胺D1型受體(D1R)部分激動和多巴胺D2型受體(D2R)拮抗雙重作用的天然產(chǎn)物,已有證據(jù)顯示,l-SPD可通過在mPFC的D1R激動作用,增強mPFC功能,從而改善精神分裂癥病人的陰性癥狀和認知功能缺陷。但是,目前尚沒有l(wèi)-SPD抗抑郁作用的研究報道,因此本論文將重點研究l-SPD的抗抑郁作用及其在mPFC的藥理學(xué)機制。研究結(jié)果顯示,l-SPD在正常C57BL/6小鼠和慢性不可預(yù)知性溫和性應(yīng)激(CUMS)Sprague-Dawley大鼠抑郁癥模型中均表現(xiàn)出較好的抗抑郁及抗焦慮作用。機制研究表明,l-SPD可在mPFC激活mTOR信號通路和增強突觸相關(guān)蛋白(PSD95、Synapsin I)的表達,并且修復(fù)CUMS抑郁模型中蛋白激酶A(PKA)功能低下導(dǎo)致的興奮性突觸傳遞功能降低。在原代培養(yǎng)皮層神經(jīng)元上的實驗證實,l-SPD是通過D1R激動作用(而不是D2R拮抗作用),繼而激活PKA/mTOR信號通路和增加突觸相關(guān)蛋白的表達。此外電生理結(jié)果顯示,l-SPD可誘發(fā)mPFC產(chǎn)生長時程增強(LTP),而這種增強作用可被D1R拮抗劑、PKA抑制劑和mTOR抑制劑阻斷,表明l-SPD的抗抑郁作用與其在mPFC選擇性激活D1R繼而增強興奮性突觸傳遞功能有關(guān)。總之,本論文的研究結(jié)果表明,l-SPD在mPFC的D1R激動作用,會進一步激活D1R/PKA/mTOR信號通路,繼而促進mPFC的突觸可塑性,這可能是l-SPD的抗抑郁樣藥效的藥理學(xué)機制。本論文的研究結(jié)果為理解中腦皮質(zhì)多巴胺能系統(tǒng)及mTOR信號通路功能紊亂與抑郁癥發(fā)病之間的關(guān)系提供新的見解,也可為針對多巴胺系統(tǒng)的抗抑郁的藥物研發(fā)提供更多的理論依據(jù)。
[Abstract]:Depression is a common neuropsychiatric disease, patients often show depression, despair, lack of motivation, lack of pleasure and varying degrees of cognitive impairment. Medial prefrontal cortex mPFC is an advanced center that dominates cognitive decision-making and emotional regulation. It has been proved that the decrease of dopaminergic synaptic transmission function of mPFC is closely related to the pathogenesis of depression. Levofolidine is a natural product of both dopamine D1 receptor D1R partial activation and dopamine D2 receptor D2R antagonism. It has been shown that l-SPD can enhance mPFC function through D1R stimulation in mPFC. In order to improve the schizophrenia patients negative symptoms and cognitive impairment. However, there are no studies on the antidepressant effect of l-SPD, so this thesis will focus on the antidepressant effect of l-SPD and its pharmacological mechanism in mPFC. The results showed that Sprague-Dawley rats had good antidepressant and anti-anxiety effects in normal C57BL/6 mice and chronic unpredictable mild stress model CUMS Sprague-Dawley rats. It is suggested that mPFC can activate the mTOR signaling pathway and enhance the expression of synaptic associated protein PSD95 (Synapsin I), and repair the decrease of excitatory synaptic transmission induced by the low function of protein kinase (PKA) in the depression model of CUMS. In primary cultured cortical neurons, it was confirmed that PKA/mTOR signaling pathway was activated and synaptophysin expression was increased by D1R activation (not antagonistic effect of D2R). In addition, electrophysiological results showed that mPFC could be induced to produce long term potentiation, which could be blocked by D1R antagonists, such as PKA inhibitors and mTOR inhibitors. The results suggest that the antidepressant effect of l-SPD is related to the selective activation of D1R in mPFC and the enhancement of excitatory synaptic transmission. In conclusion, the results of this study suggest that the D1R activation of mPFC may further activate the D1R/PKA/mTOR signaling pathway and promote the synaptic plasticity of mPFC, which may be the pharmacological mechanism of the antidepressant effect of l-SPD. The results of this study provide new insights into the relationship between the dysfunction of the midbrain cortex dopaminergic system and mTOR signaling pathway and the pathogenesis of depression. It can also provide more theoretical basis for the development of antidepressant drugs for dopamine system.
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R285.5

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本文編號：1939290