發(fā)布時(shí)間：2018-05-23 13:34

  本文選題：三陰性乳腺癌 + 免疫治療��； 參考：《重慶醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：背景:PD-1/PD-L1抑制劑在針對(duì)三陰性乳腺癌(TNBC)的臨床試驗(yàn)取得了良好效果。PD-L1在臨床上常常被用作選擇對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑有效患者的生物標(biāo)志物。雖然目前PD-1/PD-L1抑制劑主要是針對(duì)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的患者,但是由于轉(zhuǎn)移灶組織不容易獲取,所以檢測(cè)PD-L1的病理組織主要來(lái)源于原發(fā)灶。已經(jīng)有研究證明腎透明細(xì)胞癌和黑色素瘤的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中PD-L1的表達(dá)不一致。乳腺癌是典型的異質(zhì)性腫瘤。因此,乳腺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的PD-L1表達(dá)也有可能存在異質(zhì)性。目的:評(píng)估TNBC原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間是否存在PD-L1的差異表達(dá),并評(píng)估PD-L1的差異表達(dá)是否對(duì)復(fù)發(fā)患者的預(yù)后有一定的影響。該研究可能使更多的TNBC患者受益于PD-1/PD-L1抑制劑。方法:收集2007.1-2013.6具有局部復(fù)發(fā)病灶并有完整隨訪資料的65例TNBC患者的病理標(biāo)本,包括65例原發(fā)灶及111例匹配的局部轉(zhuǎn)移灶組織。采用免疫組化方法檢測(cè)PD-L1表達(dá)。分析原發(fā)灶與局部轉(zhuǎn)移灶PD-L1表達(dá)的差異性,以及該差異性與復(fù)發(fā)后TNBC患者預(yù)后的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)結(jié)果:40%(26/65)原發(fā)性TNBC標(biāo)本中腫瘤細(xì)胞PD-L1染色陽(yáng)性,36.9%標(biāo)本(24/65)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)PD-L1染色陽(yáng)性。24.6%(16/65)的標(biāo)本其腫瘤原發(fā)灶和局部轉(zhuǎn)移灶之間的PD-L1表達(dá)不一致。2例(2/28)來(lái)源于同一原發(fā)灶的多個(gè)轉(zhuǎn)移灶之間PD-L1表達(dá)不一致。在原發(fā)灶中發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)與陰性預(yù)后特征如組織學(xué)分級(jí),淋巴結(jié)狀態(tài)(p0.05)相關(guān)。通過(guò)生存分析發(fā)現(xiàn),與PD-L1持續(xù)陰性的患者相比,獲得PD-L1表達(dá)的復(fù)發(fā)患者其復(fù)發(fā)后存活時(shí)間(PRS)更短。結(jié)論:TNBC原發(fā)灶和局部轉(zhuǎn)移灶之間PD-L1的表達(dá)存在差異性。復(fù)發(fā)時(shí)獲得PD-L1表達(dá)的患者其復(fù)發(fā)后生存時(shí)間較短,其原因可能是由于在治療和轉(zhuǎn)移的過(guò)程中腫瘤細(xì)胞發(fā)生了生物轉(zhuǎn)化,成為更具攻擊性的表型。該研究的結(jié)果可以作為腫瘤學(xué)家選擇應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑治療晚期TNBC患者的重要參考。乳腺癌患者使用免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑的選擇標(biāo)準(zhǔn)不僅取決于腫瘤原發(fā)灶PD-L1的表達(dá),而且還要考慮轉(zhuǎn)移灶是否表達(dá)PD-L1。當(dāng)然,我們還需要進(jìn)行更多的、樣本量更大的研究,利用惡性腫瘤的原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的生物標(biāo)志物來(lái)制定更合理的治療策略,更好的改善患者的預(yù)后。背景:如果能依靠可靠的標(biāo)志物來(lái)識(shí)別那些具有復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的肝細(xì)胞肝癌(HCC)患者,對(duì)患者是有益的。甲胎蛋白(AFP),視黃醇結(jié)合蛋白4,脫-γ-羧基凝血酶原(DCP)和甲胎蛋白異質(zhì)體3(AFP-L3)等幾種腫瘤標(biāo)志物在一定程度上可以預(yù)測(cè)HCC患者的預(yù)后。然而,它們對(duì)HCC預(yù)后的預(yù)測(cè)并不是十分準(zhǔn)確。所以,尋找能夠更加準(zhǔn)確預(yù)測(cè)HCC患者預(yù)后的新型標(biāo)記物仍然是非常重要的。許多腫瘤細(xì)胞中在氧化應(yīng)激或炎癥條件下硫氧還蛋白還原酶(Trx R)分泌增加。腫瘤細(xì)胞中的Trx R水平通常是正常組織的10倍或甚至更高,而且腫瘤增殖依賴于活性硫氧還蛋白系統(tǒng)。然而Trx R在血清中的表達(dá)水平仍然很少被報(bào)道。目的:明確在血清中能否檢測(cè)到Trx R,并評(píng)估其對(duì)肝癌治愈性切除術(shù)后的患者的復(fù)發(fā)和預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。方法:收集2007年1月至2010年12月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科進(jìn)行治愈性肝癌切除術(shù)的,手術(shù)前沒(méi)有接受過(guò)任何抗癌治療肝癌患者。此外,該實(shí)驗(yàn)納入了300個(gè)與肝癌患者年齡和性別相匹配的對(duì)照(肝硬化(LC)100例,慢性肝病(CLD)100例和100名健康體檢者)。在肝切除術(shù)的前1天,清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集患者靜脈血,離心后取上清冷凍儲(chǔ)存于-80℃冰箱。收集對(duì)照血清,儲(chǔ)存方式與HCC患者相同。使用兩種高度特異性抗體的固相夾心ELISA,檢測(cè)血清Trx R水平。其他生物標(biāo)志物在檢驗(yàn)科檢測(cè)。結(jié)果:HCC患者的血清Trx R水平顯著高于對(duì)照組(16.1[IQR,9.0-23.2 U/ml]vs.5.1[IQR,3.0-7.1 U/ml];P0.0001)。HCC患者血清Trx R水平也顯著高于LC患者和CLD患者。血清Trx R水平在三組對(duì)照中沒(méi)有顯著的差異。Trx R水平與Child-Pugh分級(jí)、TNM分期、腫瘤大小、Hs-CRP、靜脈浸潤(rùn)存在相關(guān)性。與無(wú)復(fù)發(fā)患者相比,復(fù)發(fā)患者的血清Trx R水平更高(22.5[IQR,11.4-26.9]U/ml vs.11.8[IQR,7.5-20.1]U/ml p0.0001)。Trx R AUC為0.837(95%CI,0.794-0.881)時(shí),與Hs-CRP(AUC,0.649;95%CI,0.586-0.712;P0.001)和AFP(AUC,0.584;95%CI,0.519-0.659;P0.001)、Child-Pugh分級(jí)(AUC,0.827;95%CI,0.799-0.878;P=0.658)相比,Trx R可更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)治愈性切除術(shù)后HCC患者的3年復(fù)發(fā)率。Trx R聯(lián)合其它預(yù)測(cè)因素可以提高AUC值,提示Trx R聯(lián)合其它預(yù)測(cè)因素能更加準(zhǔn)確預(yù)測(cè)治愈性切除術(shù)后HCC患者的3年復(fù)發(fā)率。3年內(nèi)死亡患者的Trx R水平顯著高于幸存者(25.6[IQR,21.0-31.5]U/ml vs.11.3[IQR,7.2-17.9]U/ml;P0.0001)。同樣,與Child-Pugh分級(jí)(AUC,0.802;95%CI,0.717-0.869;P0.001),HS-CRP(AUC,0.679;95%CI,0.618-0.740;P0.001)、AFP(AUC,0.586;95%CI,0.525-0.647;P0.001)相比,Trx R的AUC達(dá)0.901(95%CI,0.869-0.933),Trx R表現(xiàn)出對(duì)HCC患者3年死亡率有更大的預(yù)測(cè)價(jià)值。Trx R聯(lián)合其它預(yù)測(cè)因素可提高AUC值,提示Trx R聯(lián)合其它預(yù)測(cè)因素能更加準(zhǔn)確預(yù)測(cè)治愈性切除術(shù)后HCC患者的3年死亡率。結(jié)論:尋找可靠有效的生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)HCC患者預(yù)后仍然是一個(gè)非常重要的研究方向。在這項(xiàng)研究中,我們發(fā)現(xiàn)升高的血清Trx R水平可以獨(dú)立預(yù)測(cè)治愈性肝切除HCC患者的復(fù)發(fā)和預(yù)后。與Hs-CRP和AFP相比時(shí),Trx R被用作HCC患者的預(yù)后指標(biāo),其預(yù)測(cè)作用似乎更加明顯。雖然目前的研究表明血清Trx R水平可能是一個(gè)有用的預(yù)后生物標(biāo)志物,但仍然需要進(jìn)一步研究更多的病例數(shù),驗(yàn)證其預(yù)后價(jià)值和確定最佳臨界值。此外,Trx R對(duì)于HCC患者的生物學(xué)意義仍然有待于更進(jìn)一步的研究。
[Abstract]:Background : The PD - L1 / PD - L1 inhibitor has been used as a biomarker of PD - L1 expression in patients with recurrent cancer . The serum Trx R levels in HCC patients were significantly higher than those in the control group ( 16.1 鹵 IQR , 9.0 - 23.2 U / ml vs . 5.1 渭g IQR , 3.0 - 7.1 U / ml ) ; P < 0.01 ) . The serum Trx R levels in HCC patients were also significantly higher than those in LC and CLD patients . The serum Trx R levels were not significantly different in the three groups . Trx R levels were correlated with Child - A classification , TNM stage , tumor size , Hs - CRP , and venous invasion . The Trx R AUC was 0.837 ( 95 % CI , 0.794 - 0.8881 ) , compared with Hs - CRP ( AUC , 0.649 ; 95 % CI , 0.586 - 0.712 ; P0.001 ) and AFP ( AUC , 0.584 ; 95 % CI , 0.519 - 0.659 ; 0.799 - 0.878 ; P = 0.658 ) . Compared with Hs - CRP and AFP , Trx R was used to predict the recurrence and prognosis of HCC patients .
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R737.9

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本文編號(hào)：1924934