發(fā)布時間：2018-05-23 13:34

  本文選題：三陰性乳腺癌 + 免疫治療��； 參考：《重慶醫(yī)科大學》2017年博士論文

【摘要】：背景:PD-1/PD-L1抑制劑在針對三陰性乳腺癌(TNBC)的臨床試驗取得了良好效果。PD-L1在臨床上常常被用作選擇對PD-1/PD-L1抑制劑有效患者的生物標志物。雖然目前PD-1/PD-L1抑制劑主要是針對轉移復發(fā)的患者,但是由于轉移灶組織不容易獲取,所以檢測PD-L1的病理組織主要來源于原發(fā)灶。已經有研究證明腎透明細胞癌和黑色素瘤的原發(fā)灶和轉移灶中PD-L1的表達不一致。乳腺癌是典型的異質性腫瘤。因此,乳腺癌原發(fā)灶和轉移灶的PD-L1表達也有可能存在異質性。目的:評估TNBC原發(fā)灶與轉移灶之間是否存在PD-L1的差異表達,并評估PD-L1的差異表達是否對復發(fā)患者的預后有一定的影響。該研究可能使更多的TNBC患者受益于PD-1/PD-L1抑制劑。方法:收集2007.1-2013.6具有局部復發(fā)病灶并有完整隨訪資料的65例TNBC患者的病理標本,包括65例原發(fā)灶及111例匹配的局部轉移灶組織。采用免疫組化方法檢測PD-L1表達。分析原發(fā)灶與局部轉移灶PD-L1表達的差異性,以及該差異性與復發(fā)后TNBC患者預后的關系。實驗結果:40%(26/65)原發(fā)性TNBC標本中腫瘤細胞PD-L1染色陽性,36.9%標本(24/65)腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)PD-L1染色陽性。24.6%(16/65)的標本其腫瘤原發(fā)灶和局部轉移灶之間的PD-L1表達不一致。2例(2/28)來源于同一原發(fā)灶的多個轉移灶之間PD-L1表達不一致。在原發(fā)灶中發(fā)現PD-L1表達與陰性預后特征如組織學分級,淋巴結狀態(tài)(p0.05)相關。通過生存分析發(fā)現,與PD-L1持續(xù)陰性的患者相比,獲得PD-L1表達的復發(fā)患者其復發(fā)后存活時間(PRS)更短。結論:TNBC原發(fā)灶和局部轉移灶之間PD-L1的表達存在差異性。復發(fā)時獲得PD-L1表達的患者其復發(fā)后生存時間較短,其原因可能是由于在治療和轉移的過程中腫瘤細胞發(fā)生了生物轉化,成為更具攻擊性的表型。該研究的結果可以作為腫瘤學家選擇應用PD-1/PD-L1抑制劑治療晚期TNBC患者的重要參考。乳腺癌患者使用免疫檢驗點抑制劑的選擇標準不僅取決于腫瘤原發(fā)灶PD-L1的表達,而且還要考慮轉移灶是否表達PD-L1。當然,我們還需要進行更多的、樣本量更大的研究,利用惡性腫瘤的原發(fā)灶及轉移灶的生物標志物來制定更合理的治療策略,更好的改善患者的預后。背景:如果能依靠可靠的標志物來識別那些具有復發(fā)高風險的肝細胞肝癌(HCC)患者,對患者是有益的。甲胎蛋白(AFP),視黃醇結合蛋白4,脫-γ-羧基凝血酶原(DCP)和甲胎蛋白異質體3(AFP-L3)等幾種腫瘤標志物在一定程度上可以預測HCC患者的預后。然而,它們對HCC預后的預測并不是十分準確。所以,尋找能夠更加準確預測HCC患者預后的新型標記物仍然是非常重要的。許多腫瘤細胞中在氧化應激或炎癥條件下硫氧還蛋白還原酶(Trx R)分泌增加。腫瘤細胞中的Trx R水平通常是正常組織的10倍或甚至更高,而且腫瘤增殖依賴于活性硫氧還蛋白系統(tǒng)。然而Trx R在血清中的表達水平仍然很少被報道。目的:明確在血清中能否檢測到Trx R,并評估其對肝癌治愈性切除術后的患者的復發(fā)和預后預測價值。方法:收集2007年1月至2010年12月在重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院肝膽外科進行治愈性肝癌切除術的,手術前沒有接受過任何抗癌治療肝癌患者。此外,該實驗納入了300個與肝癌患者年齡和性別相匹配的對照(肝硬化(LC)100例,慢性肝病(CLD)100例和100名健康體檢者)。在肝切除術的前1天,清晨空腹狀態(tài)下采集患者靜脈血,離心后取上清冷凍儲存于-80℃冰箱。收集對照血清,儲存方式與HCC患者相同。使用兩種高度特異性抗體的固相夾心ELISA,檢測血清Trx R水平。其他生物標志物在檢驗科檢測。結果:HCC患者的血清Trx R水平顯著高于對照組(16.1[IQR,9.0-23.2 U/ml]vs.5.1[IQR,3.0-7.1 U/ml];P0.0001)。HCC患者血清Trx R水平也顯著高于LC患者和CLD患者。血清Trx R水平在三組對照中沒有顯著的差異。Trx R水平與Child-Pugh分級、TNM分期、腫瘤大小、Hs-CRP、靜脈浸潤存在相關性。與無復發(fā)患者相比,復發(fā)患者的血清Trx R水平更高(22.5[IQR,11.4-26.9]U/ml vs.11.8[IQR,7.5-20.1]U/ml p0.0001)。Trx R AUC為0.837(95%CI,0.794-0.881)時,與Hs-CRP(AUC,0.649;95%CI,0.586-0.712;P0.001)和AFP(AUC,0.584;95%CI,0.519-0.659;P0.001)、Child-Pugh分級(AUC,0.827;95%CI,0.799-0.878;P=0.658)相比,Trx R可更準確的預測治愈性切除術后HCC患者的3年復發(fā)率。Trx R聯合其它預測因素可以提高AUC值,提示Trx R聯合其它預測因素能更加準確預測治愈性切除術后HCC患者的3年復發(fā)率。3年內死亡患者的Trx R水平顯著高于幸存者(25.6[IQR,21.0-31.5]U/ml vs.11.3[IQR,7.2-17.9]U/ml;P0.0001)。同樣,與Child-Pugh分級(AUC,0.802;95%CI,0.717-0.869;P0.001),HS-CRP(AUC,0.679;95%CI,0.618-0.740;P0.001)、AFP(AUC,0.586;95%CI,0.525-0.647;P0.001)相比,Trx R的AUC達0.901(95%CI,0.869-0.933),Trx R表現出對HCC患者3年死亡率有更大的預測價值。Trx R聯合其它預測因素可提高AUC值,提示Trx R聯合其它預測因素能更加準確預測治愈性切除術后HCC患者的3年死亡率。結論:尋找可靠有效的生物標志物預測HCC患者預后仍然是一個非常重要的研究方向。在這項研究中,我們發(fā)現升高的血清Trx R水平可以獨立預測治愈性肝切除HCC患者的復發(fā)和預后。與Hs-CRP和AFP相比時,Trx R被用作HCC患者的預后指標,其預測作用似乎更加明顯。雖然目前的研究表明血清Trx R水平可能是一個有用的預后生物標志物,但仍然需要進一步研究更多的病例數,驗證其預后價值和確定最佳臨界值。此外,Trx R對于HCC患者的生物學意義仍然有待于更進一步的研究。
[Abstract]:Background : The PD - L1 / PD - L1 inhibitor has been used as a biomarker of PD - L1 expression in patients with recurrent cancer . The serum Trx R levels in HCC patients were significantly higher than those in the control group ( 16.1 鹵 IQR , 9.0 - 23.2 U / ml vs . 5.1 渭g IQR , 3.0 - 7.1 U / ml ) ; P < 0.01 ) . The serum Trx R levels in HCC patients were also significantly higher than those in LC and CLD patients . The serum Trx R levels were not significantly different in the three groups . Trx R levels were correlated with Child - A classification , TNM stage , tumor size , Hs - CRP , and venous invasion . The Trx R AUC was 0.837 ( 95 % CI , 0.794 - 0.8881 ) , compared with Hs - CRP ( AUC , 0.649 ; 95 % CI , 0.586 - 0.712 ; P0.001 ) and AFP ( AUC , 0.584 ; 95 % CI , 0.519 - 0.659 ; 0.799 - 0.878 ; P = 0.658 ) . Compared with Hs - CRP and AFP , Trx R was used to predict the recurrence and prognosis of HCC patients .
【學位授予單位】：重慶醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R737.9

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