發(fā)布時間：2018-05-17 10:19

  本文選題：BubR1 + 衰老��； 參考：《吉林大學》2017年博士論文

【摘要】：目的:衰老可以引起成年海馬神經(jīng)發(fā)生明顯下降,導致認知功能障礙。年齡是伴有認知功能受損的神經(jīng)退行性障礙的主要危險因素。無論人類還是小鼠,海馬都是體內(nèi)兩處神經(jīng)起源的小生境之一,在整個生命過程中神經(jīng)干細胞在這里持續(xù)生成新生神經(jīng)元,這個過程叫做成體海馬神經(jīng)發(fā)生。實驗發(fā)現(xiàn)衰老過程中成體海馬神經(jīng)發(fā)生存在缺陷,這種缺陷被認為是年齡相關(guān)認知功能障礙的基礎(chǔ)。然而,是什么樣的分子機制支配著這種損害我們并沒有完全知曉。新近的證據(jù)表明自然的衰老過程中伴隨著有絲分裂檢驗點激酶BubR1水平的下降,BubR1水平的下降導致嵌合體雜色非整倍性綜合征的小鼠模型或患兒出現(xiàn)早衰的特點。作為有絲分裂檢查點激酶,BubR1已經(jīng)成為一種與年齡相關(guān)疾病和整個生命過程中關(guān)鍵的遺傳因素。BubR1是否會造成年齡相關(guān)的成體海馬神經(jīng)發(fā)生的缺陷還需要進一步確認。方法:本課題擬設(shè)三個部分進行實驗研究。第一部分通過體內(nèi)免疫組化實驗明確小鼠不同年齡段齒狀突中的BubR1的表達,從而明確其具體表達位置;通過其在各類型細胞中的表達明確其年齡依賴性的變化;此外還通過體外免疫組化實驗明確BubR1有絲分裂后期的角色變化,并明確其在新生神經(jīng)元的表達位置。在實驗第二部分中通過免疫組化染色和腹腔注射Ed U的方法明確BubR1對于神經(jīng)元前體細胞增殖過程的影響,同時明確BubR1H/H小鼠成熟新生神經(jīng)元的數(shù)量的變化是否單獨由神經(jīng)元前體細胞增殖數(shù)量下降導致。在實驗的第三部分中,基于前兩部分結(jié)果,使用逆轉(zhuǎn)錄病毒注射、腹腔注射Ed U及免疫組化染色的方法研究BubR1是否損傷了神經(jīng)元的成熟以及BubR1對于神經(jīng)元的成熟和樹突形態(tài)發(fā)生的影響。結(jié)果:在第一部分實驗中:BubR1在出生后的小鼠齒狀突中表達,其在顆粒下層的表達水平要稍高于齒狀顆粒層。此外,BubR1還在放射狀膠質(zhì)樣神經(jīng)干細胞表達,同樣其水平會以年齡依賴的方式降低。體外免疫組化染色實驗顯示BubR1集中表達在細胞質(zhì)和樹突。在第二部分實驗中:我們發(fā)現(xiàn)在BubR1H/H小鼠中活躍期的放射狀膠質(zhì)樣神經(jīng)干細胞、中間祖細胞和成神經(jīng)細胞的數(shù)量是明顯減少的。然而,雖然在BubR1H/H小鼠中靜止期的放射狀膠質(zhì)樣神經(jīng)干細胞輕度減少的。還發(fā)現(xiàn)BubR1H/H小鼠新生神經(jīng)元數(shù)量以年齡依賴方式急劇減少。顯而易見的是,在胚胎14天至生后7天之間細胞增殖沒有受到BubR1的表達水平下降的影響。此外,BubR1H/H小鼠齒狀突內(nèi)成熟新生神經(jīng)元細胞密度明顯下降。然而,幸存的新生神經(jīng)元數(shù)量沒有受到BubR1缺陷的影響。在第三部分的試驗中,我們發(fā)現(xiàn)BubR1H/H小鼠非成熟神經(jīng)元數(shù)量有顯著性上升,而成熟神經(jīng)元數(shù)量同期是明顯下降的。與此同時,還發(fā)現(xiàn)sh RNA-BubR1表達組與其對照組相比GFP+新生神經(jīng)元起始樹突長度、樹突總長度縮短,樹突分支點數(shù)量減少。此外,這些在BubR1低表達鼠樹突形態(tài)上的變化(不包括樹突總長度)在BubR1過度表達鼠上明顯改善挽救。結(jié)論:大量數(shù)據(jù)表明海馬神經(jīng)發(fā)生的年齡相關(guān)性缺陷造成了認知水平下降。BubR1缺陷對活躍期的放射狀膠質(zhì)樣神經(jīng)干細胞、中間祖細胞和成神經(jīng)細胞的損傷是高度易損的,而靜止期的放射狀膠質(zhì)樣神經(jīng)干細胞是輕度受損的。其對在體小鼠調(diào)控神經(jīng)元前體增殖過程起到了必要的和成年特有角色的作用。BubR1H/H成年小鼠海馬神經(jīng)發(fā)生的減少主要是由于神經(jīng)元前體細胞增殖數(shù)量的減少而并非是其影響了細胞的存活。BubR1對于神經(jīng)元的成熟和樹突形態(tài)發(fā)生是必要的,而且這些結(jié)果也支持BubR1在體內(nèi)有絲分裂后期的功能及其關(guān)鍵作用。由此我們認定BubR1可以作為一種新發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵性的調(diào)控因子控制成年海馬神經(jīng)發(fā)生的順序過程,它可能是調(diào)控年齡相關(guān)海馬病理狀態(tài)的關(guān)鍵介質(zhì)。
[Abstract]:Objective: aging can cause a significant decline in adult hippocampal neurogenesis, leading to cognitive impairment. Age is a major risk factor for neurodegenerative disorders associated with impaired cognitive function. Both in humans and in mice, the hippocampus is one of the two niches in the body of the nerve origin in the body, and the neural stem cells are held here throughout the life process. This process is called adult hippocampal neurogenesis. Experiments have found defects in adult hippocampal neurogenesis during aging. This defect is considered to be the basis of age related cognitive impairment. However, what kind of molecular mechanism dominates this damage is not fully known. The new evidence table is not fully known. The decline in the level of mitosis checkpoint kinase BubR1 in the natural aging process, the decrease of BubR1 level leads to the characteristics of premature failure in mice model of chimerism aneuploidy syndrome or in children. As mitosis checkpoint kinase, BubR1 has become a kind of age related disease and the whole life process. The genetic factor.BubR1 of the key will further confirm the defects of the age-related adult hippocampal neurogenesis. Methods: three parts of the subject were set up to carry out the experimental study. The first part is to clarify the expression of BubR1 in the odontoid process of different age segments of the mice by the body immunization test, so as to clarify the specific expression position. Through the expression of its expression in various types of cells, the changes in age dependence are clearly defined. In addition, the role changes in the late mitosis of BubR1 are determined by in vitro immunohistochemical test, and its expression in the newborn neurons is clearly defined. In the second part of the experiment, the method of immunohistochemistry and intraperitoneal injection of Ed U is used to clarify BubR1 for the God. In the third part of the experiment, a retrovirus injection, an intraperitoneal injection of Ed U and immunohistochemical staining were used in the third part of the experiment. Whether BubR1 damage the maturation of neurons and the effect of BubR1 on the maturation of neurons and the morphogenesis of dendrites. Results: in the first part of the experiment, BubR1 was expressed in the odontoid process of the mice after birth, and the expression level in the subgranular layer was slightly higher than that of the dentate granular layer. In addition, the expression of BubR1 was also expressed in the radiate glial neural stem cells. The same level would be reduced in age dependent manner. In vitro immunohistochemical staining showed that BubR1 was concentrated in cytoplasm and dendrites. In the second part of the experiment, we found that the number of radial glial neural stem cells in the active phase of BubR1H/H mice, the number of intermediate progenitor cells and neurocytes, was significantly reduced. However, there was a slight decrease in the radiative glial neural stem cells of the stationary phase in the BubR1H/H mice. It was also found that the number of new neurons in the BubR1H/H mice decreased rapidly in the age dependent manner. It was obvious that the proliferation of cells between 14 days and 7 days after birth was not affected by the decrease of BubR1 expression level. In addition, the BubR1H/H mice teeth. However, the number of surviving new neurons was not affected by BubR1 defects. In the third part of the experiment, we found that the number of immature neurons in BubR1H/H mice increased significantly, while the number of mature neurons decreased significantly in the same period. At the same time, the number of SH RNA was also found. Compared with the control group, the length of the initial dendrites of the new GFP+ neurons, the total length of the dendrites and the number of branches of the dendrites decreased. In addition, these changes in the dendrite morphology of the BubR1 low expression rat (excluding the total dendrite length) were obviously improved and saved on the BubR1 overexpressed rats. Conclusion: a large number of data indicate the occurrence of hippocampal neurogenesis. Age related defects cause a decline in cognitive levels of.BubR1 defects in the active stage of radiative glial neural stem cells, intermediate progenitor cells and neurocytes, which are highly vulnerable to damage, while static glia like neural stem cells are slightly damaged. The decrease in the hippocampal neurogenesis of.BubR1H/H adult mice is mainly due to the decrease in the number of neuronal precursors, not the effect of the survival of the cells on the survival of the cells, which is necessary for the maturation and dendrite morphogenesis of neurons, and the results also support BubR1 in the body. The function and key role of the anaphase, thus we have identified that BubR1 can be a key regulatory factor in the control of the sequential process of adult hippocampal neurogenesis, which may be the key medium for regulating the pathological state of the age related hippocampus.
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R749.1

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本文編號：1900993