本文選題：miR-181a + mTOR　； 參考：《山東大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：背景:學(xué)習(xí)記憶的鞏固過程是將獲取的短時記憶轉(zhuǎn)變?yōu)殚L時記憶的漸變過程。近年來的研究發(fā)現(xiàn),基因和蛋白信號通路的激活表達等過程都參與了記憶的鞏固過程。記憶獲得后的基因轉(zhuǎn)錄表達和蛋白合成對記憶的鞏固過程起到十分重要的作用。許多研究證實,表觀遺傳學(xué)修飾能夠通過調(diào)控細胞內(nèi)基因表達的變化,參與學(xué)習(xí)后記憶的鞏固過程,并與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生密切相關(guān)。在其中,非編碼小RNA(microRNA,miRNA)作為表觀遺傳的一種重要調(diào)控方式,已經(jīng)證明其參與包括空間記憶,恐懼記憶在內(nèi)的學(xué)習(xí)記憶消退及鞏固過程,并與神經(jīng)退行性疾病如阿爾茲海默病,帕金森病等息息相關(guān)。miRNA是一種內(nèi)生的非編碼小RNA,其細胞內(nèi)的主要功能是作為一種轉(zhuǎn)錄抑制因子,通過與靶基因mRNA的3'UTR對應(yīng)的區(qū)域結(jié)合,抑制靶基因mRNA的翻譯,從而降低靶基因的蛋白水平。研究證實,許多miRNA能夠調(diào)控突觸及其形態(tài)的可塑性,并進一步參與不同階段的學(xué)習(xí)記憶過程。然而,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的miRNA有成千上萬種之多,這么多的miRNA是否都在學(xué)習(xí)記憶過程中發(fā)揮作用?不同的miRNA在學(xué)習(xí)記憶中發(fā)揮相同還是不同的作用?哪些miRNA參與海馬腦區(qū)的學(xué)習(xí)記憶過程?這一問題目前尚不清楚。目的:探究在CFC(contextual fear conditioning,場景性恐懼記憶)記憶鞏固過程中發(fā)生內(nèi)在表達變化miRNA;通過特異性阻斷或過表達這些miRNA,在動物整體水平探究缺失或過表達特異的miRNA后對學(xué)習(xí)記憶鞏固過程的影響,明確這些miRNA在學(xué)習(xí)記憶過程中的功能,并探究其分子調(diào)控機制,確定其參與學(xué)習(xí)記憶鞏固過程所調(diào)控的靶基因或信號通路,為今后以特異性miRNA為靶點改善神經(jīng)退行性疾病所造成的記憶缺陷提供理論依據(jù)。方法:1.探究在CFC訓(xùn)練后海馬腦區(qū)發(fā)生表達變化的miRNA1.1通過基因芯片分析CFC訓(xùn)練后海馬腦區(qū)發(fā)生變化的miRNA取8周大小的C57/BL6雄性小鼠,進行CFC訓(xùn)練,在CFC訓(xùn)練后1小時取海馬腦區(qū),以單獨給予足底電擊刺激后1小時的海馬腦區(qū)為其對照,在杭州聯(lián)川生物有限公司進行基因芯片分析,對芯片結(jié)果中信號強度大于500的miRNA進行分析,找到在CFC訓(xùn)練后發(fā)生顯著變化的miRNA。1.2 RT-PCR驗證上述被篩選出來的miRNA在CFC訓(xùn)練后1小時的變化我們將上述基因芯片篩選出來的所有miRNA進行RT-PCR的驗證,發(fā)現(xiàn)在CFC 訓(xùn)練1小時之后 miR-181a,miR-126,miR-222,miR-143,miR-151a 等 miRNA水平上調(diào),而miR-125, miR-690二者的水平下調(diào)。1.3海馬腦區(qū)特異性阻斷上述miRNA后檢測其對小鼠CFC學(xué)習(xí)記憶的影響我們采用不同的antagomirs來特異性阻斷相應(yīng)的miRNA。我們在給小鼠海馬腦區(qū)分別注射miR-143和miR-181a的antagomirs之后,進行CFC訓(xùn)練及測試,結(jié)果發(fā)現(xiàn)海馬腦區(qū)miR-143被阻斷后對場景性恐懼記憶的獲得和鞏固過程均無影響;而阻斷miR-181a后小鼠場景性恐懼記憶的獲得并未受到影響,而鞏固過程則受到明顯損傷,這個實驗說明miR-181a參與小鼠CFC的鞏固過程,而miR-143則可能不參與。接下來,為了驗證其他有變化的miRNA在海馬依賴性學(xué)習(xí)記憶中的功能,我們會繼續(xù)將不同miRNA的antagomirs注射進小鼠海馬腦區(qū),進行CFC訓(xùn)練和測試,觀察其是否對小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能產(chǎn)生影響。1.4海馬腦區(qū)特異性過表達上述miRNA后對CFC學(xué)習(xí)記憶的影響我們將采用慢病毒注射的方式在海馬腦區(qū)來特異性過表達不同的miRNA,在注射過表達慢病毒四周后進行CFC訓(xùn)練和測試,觀察過表達miR-181a或其他miRNA能否對小鼠場景性恐懼記憶產(chǎn)生影響。2.探究miR-181a及其他miRNA參與CFC記憶鞏固過程的調(diào)控機制2.1 Luciferase reporter assay 驗證 miR-181a 對 PRKAA1 和 REDD1 的調(diào)控通過前期實驗發(fā)現(xiàn),miR-181a參與海馬腦區(qū)CFC記憶的鞏固過程。miRNA在細胞中通常是作為一種轉(zhuǎn)錄抑制因子而存在,那么miR-181a究竟是通過調(diào)控何種靶基因來參與海馬腦區(qū)CFC記憶的鞏固過程的呢?我們首先通過不同的軟件(Targetscan, miR-22,miRDB,microcosm)預(yù)測在細胞中可能受到 miR-181a調(diào)控的靶基因,然后將每個軟件預(yù)測出的結(jié)果通過KEGG分析這些受miR-181a調(diào)控的靶基因所在的信號通路,最后將這四個軟件的KEGG分析結(jié)果取交集,縮小篩選范圍。通過這種方法,我們發(fā)現(xiàn)mTOR信號通路中的PRKAA1和REDD1這兩個蛋白可能是受到miR-181a調(diào)控的靶基因。為了驗證我們的預(yù)測是否準(zhǔn)確,我們將這幾個基因與miR-181a結(jié)合的3'UTR區(qū)域連接到特殊的質(zhì)粒上,并將其種子序列進行了突變處理作為對照,然后分組進行Luciferase reporter assay實驗,驗證PRKAA1和REDD1在細胞中是否受到miR-181a的直接調(diào)控。2.2 CFC訓(xùn)練后miR-181a對PRKAA1和REDD1蛋白變化的調(diào)控上述實驗如果能夠確定在細胞中miR-181a可以直接調(diào)控PRKAA1和REDD1的表達,那么接下來我們想要知道在CFC記憶過程中,miR-181a是否也能通過調(diào)控這兩個靶基因來參與呢?為了解決這一問題,我們首先想要觀察一下在CFC訓(xùn)練之后不同時間點PRKAA1和REDD1是否發(fā)生變化?其變化趨勢和miR-181a在CFC訓(xùn)練后的變化能否相對應(yīng)?我們擬在CFC訓(xùn)練之后0小時,1小時,2小時,4小時,8小時分別取材,檢測這兩個蛋白的表達水平。接下來,我們想通過在小鼠海馬腦區(qū)注射antagomirs來特異性阻斷海馬腦區(qū)的miR-181a,然后再給予小鼠CFC訓(xùn)練刺激,最后取出小鼠海馬腦區(qū)檢測在阻斷miR-181a后,CFC訓(xùn)練刺激能否依然降低PRKAA1和REDD1的蛋白水平。通過上述實驗,我們將判斷在CFC記憶過程中,miR-181a能否調(diào)控PRKAA1和REDD1這兩個靶蛋白。2.3 miR-181a參與CFC記憶的鞏固過程依賴其靶基因PRKAA1和REDD1為了更深入的研究miR-181a能否調(diào)控靶基因PRKAA1和REDD1參與海馬CFC記憶的鞏固過程,我們將在行為學(xué)層次探究miR-181a參與海馬CFC記憶的鞏固是否依賴于PRKAA1和REDD1這兩個靶基因。為了解決這一問題,我們擬進行下面的實驗研究:2.3.1 PRKAA1和REDD1在海馬CFC學(xué)習(xí)記憶中的功能研究為了探究PRKAA1和REDD1在海馬CFC學(xué)習(xí)記憶中的功能,我們擬采用分別在小鼠海馬腦區(qū)注射PRKAA1的抑制劑C9和激動劑AICAR來特異性抑制或激活PRKAA1,然后進行CFC訓(xùn)練刺激,觀察阻斷或激活PRKAA1對海馬CFC學(xué)習(xí)記憶過程的影響。同時,我們制作了 REDD1蛋白的干擾和過表達慢病毒,并在小鼠海馬腦區(qū)通過免疫熒光染色和western blot檢測病毒表達范圍及REDD1蛋白的干擾和過表達效率。接下來,我們擬將我們制作的慢病毒注射進小鼠海馬腦區(qū),然后進行小鼠CFC訓(xùn)練和測試,觀察阻斷或過表達小鼠海馬腦區(qū)REDD1之后對CFC學(xué)習(xí)記憶的影響。2.3.2 miR-181a調(diào)控PRKAA1和REDD1參與CFC記憶鞏固過程的研究為了探究miR-181a參與海馬CFC記憶的鞏固過程是否依賴靶基因PRKAA1和REDD1,我們擬進行下述實驗:我們將小鼠分為四組,一組為對照組;第二組在小鼠海馬腦區(qū)注射miR-181a過表達病毒,為miR-181a過表達組;第三組在小鼠海馬腦區(qū)注射PRKAA1的激動劑AICAR和REDD1的過表達慢病毒,為過表達靶蛋白組;第四組在小鼠海馬腦區(qū)同時注射miR-181a過表達病毒和AICAR及REDD1過表達慢病毒,為糾正組。然后我們將這四組小鼠分別進行CFC檢測,觀察過表達下游靶蛋白能否阻斷上游miR-181a過表達對CFC行為促進的影響。3.探究miR-181a對mTOR信號通路的調(diào)控3.1 CFC訓(xùn)練之后miR-181a對mTOR信號通絡(luò)的調(diào)控研究根據(jù)文獻報道,PRKAA1和REDD1這兩個分子都屬于mTOR信號通路,都是mTOR上游的抑制蛋白。既然海馬腦區(qū)的miR-181a能夠通過抑制PRKAA1和REDD1來參與CFC記憶的鞏固過程,那么miR-181a最終能否調(diào)控mTOR信號通路來參與CFC記憶的鞏固過程?我們首先擬在CFC之后不同時間點檢測mTOR蛋白的活性變化。接下來我們首先要探究海馬腦區(qū)miR-181a在CFC訓(xùn)練后能否調(diào)控mTOR蛋白的活性。我們在小鼠海馬腦區(qū)注射miR-181a的antagomirs來阻斷miR-181a,然后對這些小鼠進行CFC訓(xùn)練,訓(xùn)練結(jié)束后4小時取出小鼠海馬腦區(qū),檢測mTOR蛋白活性的變化,觀察阻斷miR-181a之后能否阻斷CFC訓(xùn)練引起的mTOR蛋白活性升高,以此來觀察在CFC記憶鞏固過程中miR-181a能否調(diào)控mTOR蛋白的活性變化。3.2 miR-181a參與海馬CFC記憶的鞏固過程依賴于mTOR活性變化的研究3.2.1在海馬CFC記憶鞏固過程中PRKAA1和REDD1與mTOR的調(diào)控關(guān)系目前研究已經(jīng)證實,在細胞水平PRKAA1和REDD1都能夠分別抑制mTOR的活性,然而,在行為學(xué)中,PRKAA1和REDD1能否調(diào)控mTOR蛋白來參與海馬學(xué)習(xí)記憶過程尚不清楚。為解決這一問題,我們設(shè)計將小鼠隨機分成4組,第一組為對照組;第二組給小鼠海馬腦區(qū)同時注射PRKAA1的抑制劑C9和REDD1的干擾病毒,為靶基因阻斷組;第三組在小鼠海馬腦區(qū)注射mTOR蛋白的抑制劑雷帕霉素,為mTOR抑制組;第四組在小鼠海馬腦區(qū)同時注射C9+REDD1干擾病毒+雷帕霉素,為糾正組。然后對這四組小鼠同時進行CFC訓(xùn)練和測試,通過同時抑制上游和下游分子來檢測阻斷mTOR蛋白后能否影響上游分子PRKAA1和REDD1對CFC鞏固過程的影響,以此來觀察在行為學(xué)中,PRKAA1和REDD1能否通過調(diào)控mTOR蛋白活性來參與CFC的鞏固過程。3.2.2在CFC記憶鞏固過程中miR-181a與mTOR的調(diào)控關(guān)系假設(shè)上述實驗證實海馬腦區(qū)的PRKAA1和REDD1能夠調(diào)控mTOR蛋白活性來參與CFC記憶的鞏固過程,既然miR-181a能夠調(diào)控PRKAA1和REDD1來參與CFC記憶的鞏固過程,那么miR-181a能否調(diào)控mTOR信號通路的活性變化來參與CFC記憶的鞏固過程?我們擬通過下面實驗來驗證我們的假設(shè)。我們將小鼠隨機分成四組,其中第一組為對照組;第二組為miR-181a過表達組;第三組為mTOR抑制組;第四組同時在小鼠海馬腦區(qū)注射miR-181a過表達病毒+雷帕霉素,為糾正組。我們將對這四組小鼠同時進行CFC訓(xùn)練和測試,然后觀察mTOR蛋白被抑制后能否損傷miR-181a過表達引起的CFC記憶增強,以此來觀察在行為學(xué)中,miR-181a能否通過調(diào)控mTOR信號通路的活性變化來參與小鼠CFC記憶的鞏固過程。結(jié)果:1. CFC訓(xùn)練之后1小時海馬腦區(qū)miR-181a的表達升高我們在CFC訓(xùn)練后1小時和6小時取小鼠海馬腦區(qū),通過RT-PCR驗證發(fā)現(xiàn),在CFC訓(xùn)練后1小時,miR-181a表達顯著升高,而單獨給予環(huán)境暴露或足底電擊刺激并不能提高miR-181a的表達水平。2. miR-181a參與調(diào)控小鼠CFC記憶的鞏固過程我們將小鼠海馬腦區(qū)miR-181a阻斷后,進行CFC訓(xùn)練和測試后發(fā)現(xiàn),阻斷小鼠海馬腦區(qū)miR-181a并不影響小鼠CFC訓(xùn)練和短時記憶,但損傷了小鼠CFC的長時記憶。相反,過表達miR-181a后,在低電流刺激下,小鼠CFC記憶的鞏固過程顯著增強。隨后,我們發(fā)現(xiàn),阻斷小鼠海馬腦區(qū)miR-181a并不影響小鼠的運動能力及焦慮樣行為。3. miR-181a調(diào)控的靶基因篩選我們首先采用Targetscan, miR-22, miRDB,microcosm這四種預(yù)測軟件預(yù)測miR-181a可能調(diào)控的靶基因。隨后采用KEGG分析方法,將每一種軟件預(yù)測出的眾多靶基因都用KEGG分析其所在的信號通路。最后將四種軟件的KEGG分析結(jié)果取交集。我們發(fā)現(xiàn)所有預(yù)測出的信號通路中都包含mTOR信號通路。在mTOR信號通路中,PRKAA1和REDD1這兩個分子都被預(yù)測到可能受miR-181a的調(diào)控。我們通過luciferase reporter assay實驗驗證發(fā)現(xiàn),PRKAA1和REDD1在細胞中受到miR-181a的調(diào)控,是miR-181a的靶基因。4. PRKAA1和REDD1在CFC訓(xùn)練之后的表達下調(diào)受到miR-181a的調(diào)控我們?nèi)aive以及CFC訓(xùn)練后0小時,1小時,2小時,4小時和8小時小鼠的海馬腦區(qū),檢測其中PRKAA1、REDD1和mTOR活性的變化情況。實驗結(jié)果表明,在CFC訓(xùn)練后4小時,PRKAA1和REDD1的蛋白水平顯著下調(diào),而mTOR活性水平顯著升高。當(dāng)阻斷小鼠海馬腦區(qū)的miR-181a后,小鼠海馬腦區(qū)的PRKAA1和REDD1蛋白水平顯著提升,而CFC訓(xùn)練刺激能夠顯著降低PRKAA1和REDD1的蛋白水平;當(dāng)阻斷miR-181a后再進行CFC訓(xùn)練刺激后小鼠海馬腦區(qū)的PRKAA1和REDD1蛋白水平則不再下調(diào),而mTOR活性也不再升高。這個實驗說明,在CFC訓(xùn)練后,小鼠海馬腦區(qū)的miR-181a能夠調(diào)控mTOR信號通路的蛋白變化。我們在CFC訓(xùn)練之后不同時間點檢測了 Hoxa11,Bc12,Msx2這三種已明確為miR-181 a的靶蛋白的變化情況,發(fā)現(xiàn)Hoxa1 1和Bcl2在CFC之后表達上調(diào),而Msx2則并無明顯變化。這三種靶基因在CFC訓(xùn)練之后的變化和miR-181a的變化情況并不一致,說明在CFC記憶過程中miR-181a并沒有主要調(diào)控這三種靶基因來參與海馬的學(xué)習(xí)記憶過程。5. miR-181a參與CFC記憶的鞏固過程依賴靶基因PRKAA1和REDD1我們在低電流刺激下給予小鼠CFC訓(xùn)練和測試,發(fā)現(xiàn)單獨阻斷海馬腦區(qū)的PRKAA1或REDD1導(dǎo)致小鼠CFC記憶的鞏固過程明顯增強。同時阻斷PRKAA1和REDD1也能顯著增強小鼠CFC記憶的鞏固過程。相反的,單獨過表達或同時過表達PRKAA1和REDD1能夠明顯損傷小鼠CFC記憶的鞏固過程。我們通過正反兩方面的實驗驗證了 PRKAA1和REDD1確實參與了小鼠CFC記憶的鞏固過程。實驗結(jié)果表明,當(dāng)過表達miR-181a后,小鼠海馬CFC記憶的鞏固過程顯著增強;當(dāng)過表達PRKAA1和REDD1時,小鼠海馬CFC記憶的鞏固過程顯著下調(diào);而當(dāng)同時過表達小鼠海馬腦區(qū)miR-181a和靶基因PRKAA1和REDD1后,原本由于過表達miR-181a而促進的CFC記憶鞏固過程則被完全阻斷,這個實驗結(jié)果說明miR-181a參與CFC的鞏固過程依賴于靶基因PRKAA1和REDD1。6. miR-181a調(diào)控CFC鞏固過程依賴于mTOR信號通路阻斷小鼠海馬腦區(qū)的PRKAA1和REDD1后,小鼠CFC的鞏固過程顯著增強,而阻斷小鼠mTOR活性時能夠明顯損傷小鼠的CFC鞏固過程。當(dāng)我們同時阻斷上游的PRKAA1和REDD1及下游分子mTOR的活性時,原本由于抑制PRKAA1和REDD1蛋白導(dǎo)致小鼠海馬腦區(qū)CFC的鞏固過程增強則被完全損傷。這個實驗證實PRKAA1和REDD1能夠通過調(diào)控mTOR蛋白活性參與CFC的鞏固過程。當(dāng)過表達miR-181a后,小鼠海馬腦區(qū)CFC記憶的鞏固過程顯著增強;當(dāng)抑制mTOR活性時,小鼠CFC記憶的鞏固過程明顯受到損傷。而當(dāng)我們同時過表達miR-181a和抑制mTOR蛋白活性后,原本由過表達miR-181a增強的海馬CFC記憶鞏固過程被完全阻止。這個實驗證實,小鼠海馬腦區(qū)的miR-181a最終通過調(diào)控mTOR信號通路活性來參與CFC記憶的鞏固過程。實驗結(jié)論:1.通過本課題的研究,我們發(fā)現(xiàn)miR-181a參與了小鼠海馬腦區(qū)的CFC記憶的鞏固過程。2.通過軟件預(yù)測和luciferase reporter assay實驗驗證發(fā)現(xiàn)miR-181a能夠調(diào)控mTOR信號通路中的兩個上游分子PRKAA1和REDD1。3.我們發(fā)現(xiàn)PRKAA1和REDD1能夠參與小鼠海馬腦區(qū)CFC記憶的鞏固過程。4.我們確定了在小鼠海馬腦區(qū)CFC訓(xùn)練過程中,上調(diào)的miR-181a能夠抑制靶蛋白PRKAA1和REDD1的表達,繼而激活mTOR蛋白,最終參與CFC記憶的鞏固過程。5.我們的實驗為進一步了解miRNA在學(xué)習(xí)記憶中的功能提供了理論基礎(chǔ),為日后以miRNA為基礎(chǔ)治療臨床疾病提供了理論指導(dǎo)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R338;Q78

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8 苗麗君;慢病毒介導(dǎo)的mTOR靶向抑制對肺腺癌A549細胞生物學(xué)功能的影響[D];鄭州大學(xué);2012年

9 曾梅;自我吞噬及mTOR信號在小鼠神經(jīng)瘤細胞分化過程中的作用[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2008年

10 周樂杜;PI3K/Akt/mTOR信號通路在肝細胞癌發(fā)病機制中的作用及靶向干預(yù)研究[D];中南大學(xué);2010年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 閆斌;血清mTOR檢測對消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者的臨床意義[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2012年

2 王艮波;mTOR通路在氯化亞鐵誘導(dǎo)的外傷性癲癇大鼠模型額葉皮質(zhì)及海馬中的表達研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 羅榮奎;肝臟血管平滑肌脂肪瘤的臨床病理特征及mTOR通路分析[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 顧兵;腦出血后mTOR信號通路激活及雷帕霉素腦保護作用機制研究[D];蘇州大學(xué);2015年

5 張劍;食管鱗狀細胞癌中mTOR表達及其與癌癥惡性程度和患者機體免疫反應(yīng)水平相關(guān)性研究[D];青島大學(xué);2015年

6 周璇;mTOR信號通路在小鼠B淋巴細胞成熟及抗體產(chǎn)生中的作用及其機制[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

7 楊雪帆;慈菇多糖對小鼠免疫功能及mTOR信號通路的影響[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

8 夏傳友;組蛋白甲基化酶SMYD3在前列腺癌中mTOR通路的機制研究[D];山東大學(xué);2016年

9 王嘉禎;食管鱗癌細胞中LSD1與mTOR通路相互調(diào)控作用研究[D];鄭州大學(xué);2016年

10 張海環(huán);豬小腸賴氨酸轉(zhuǎn)運體對氮源的響應(yīng)規(guī)律及mTOR信號通路的調(diào)控研究[D];吉林農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

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