本文選題：胰腺癌 + CISD2　； 參考：《吉林大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：胰腺癌是致死性及侵襲性均非常高的惡性腫瘤。主要的治療方法包括手術(shù)、化療、放療。由于大部分患者診斷時(shí)失去手術(shù)治療機(jī)會(huì),且化放療有效率較低,5年生存率小于5%。所以,發(fā)現(xiàn)新的生物學(xué)標(biāo)志及明確新的分子靶點(diǎn)對(duì)于胰腺癌早期發(fā)現(xiàn)和治療尤為重要。CDGSH鐵硫結(jié)構(gòu)域2即CISD2,主要位于線粒體外膜并在哺乳動(dòng)物生存期內(nèi)調(diào)節(jié)線粒體的完整。最新研究顯示CISD2參與多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展:CISD2在乳腺癌中促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖、生長(zhǎng);CISD2表達(dá)水平與早期宮頸癌的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),與宮頸癌患者生存期呈負(fù)相關(guān);CISD2促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖,與肝癌患者生存期呈負(fù)相關(guān);CISD2通過AKT通路促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖,是胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素。在胰腺癌中,上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-to-mesenchymal transition,EMT)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及化療藥物耐藥相關(guān)。EMT特征是上皮表型E-鈣粘蛋白、γ-鈣粘蛋白的減少和間質(zhì)表型波形蛋白、N-鈣粘蛋白的增加。高EMT的胰腺癌患者更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,預(yù)后更差。Wnt/β-Catenin通路通過促進(jìn)粘附分子受體表達(dá)包括轉(zhuǎn)錄因子SNAI1、SNAI2、ZEB1調(diào)節(jié)E-鈣粘蛋白,證明Wnt/β-catenin通路在調(diào)節(jié)EMT中起到重要作用。最新研究表明Wnt/β-catenin通路、EMT促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng),并且CISD2蛋白表達(dá)水平與胰腺癌臨床特性密切相關(guān)。本實(shí)驗(yàn)40組新鮮樣本是胰腺癌組織和相鄰的正常胰腺組織,均來自于2015.1-2016.1于中日聯(lián)誼醫(yī)院手術(shù)的胰腺癌患者。120例石蠟包埋胰腺癌樣本為2008.3-2014.1中日聯(lián)誼醫(yī)院胰腺癌術(shù)后標(biāo)本。120例患者隨訪25個(gè)月。標(biāo)本通過蛋白質(zhì)印記法(Western Blot)、免疫組化染色法(Immunohistochemistry staining)、實(shí)時(shí)熒光定量PCR法(Real-time Quantitative PCR,q RT-PCR)明確CISD2蛋白和CISD2m RNA的表達(dá)水平。本實(shí)驗(yàn)選擇永生化的正常胰腺細(xì)胞系h TERT-HPNE,人的胰腺癌細(xì)胞系PANC-1、SW1990、Capan-1、Capan-2和Hs766T作為細(xì)胞株。慢病毒攜帶sh CISD2或oe CISD2沉默或上調(diào)PANC-1和SW1990細(xì)胞系中CISD2蛋白表達(dá)水平。用MTT法、TUNEL法檢測(cè)細(xì)胞凋亡,流式細(xì)胞儀分析凋亡、壞死細(xì)胞的比率。在動(dòng)物模型中,PANC-1細(xì)胞系被預(yù)先感染Lv-scramble或Lv-sh CISD2,注射到裸鼠右側(cè)腹股溝。在接種后的40天,殺死小鼠,切除腫瘤。計(jì)算腫瘤的重量及體積(length×width2×π/6)。數(shù)據(jù)分析:分類變量分析應(yīng)用卡方檢驗(yàn)。多變量分析是基于Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。生存分析應(yīng)用K-M曲線和log-rank檢驗(yàn)。組之間的數(shù)據(jù)分析應(yīng)用單因素方差或是t檢驗(yàn),p0.05有意義。所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 18統(tǒng)計(jì)軟件分析。所有的實(shí)驗(yàn)均重復(fù)三次,數(shù)據(jù)以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在胰腺癌樣本和胰腺癌細(xì)胞系中CISD2 m RNA和CISD2蛋白表達(dá)均顯著高于正常胰腺組織和細(xì)胞系。CISD2蛋白表達(dá)水平與臨床分期呈正相關(guān)(p0.05),包括:T分期、血管侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤體積(p0.05)。多變量分析顯示:CISD2蛋白表達(dá)水平與胰腺癌患者總生存期呈負(fù)相關(guān),且是胰腺癌患者獨(dú)立預(yù)后因素(p=0.02);結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(p0.001)、臨床分期(p=0.019)、血管侵犯(p=0.021)均為胰腺癌患者獨(dú)立預(yù)后因素。此外我們研究CISD2、Wnt/β-catenin通路、EMT之間的關(guān)系,結(jié)果顯示:CISD2蛋白表達(dá)水平與胰腺癌細(xì)胞系內(nèi)Wnt/β-catenin通路活性、EMT及胰腺癌細(xì)胞增殖呈正相關(guān)。綜上,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示CISD2在胰腺癌組織及胰腺癌細(xì)胞系中表達(dá)增高,CISD2表達(dá)水平與胰腺癌患者臨床分期呈正相關(guān),與胰腺癌患者的總生存期呈負(fù)相關(guān);CISD2高表達(dá)通過Wnt/β-catenin通路促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、胰腺癌細(xì)胞增殖及遷移。CISD2是胰腺癌患者獨(dú)立的預(yù)后因素并有希望成為胰腺癌治療新的靶基因。
[Abstract]:In this experiment , we found that the expression level of Wnt / 尾 - catenin was significantly correlated with the survival time of cancer patients . In the animal model , the expression level of CISD2 protein was significantly higher than that in normal pancreatic tissue and pancreatic cancer cell line . The results showed that CISD2 protein expression level was positively correlated with the clinical stage of pancreatic cancer . The results showed that CISD2 protein expression level was positively correlated with the clinical stage of pancreatic cancer . The results showed that CISD2 protein expression level was positively correlated with the clinical stage of pancreatic cancer . The results showed that CISD2 was independent prognostic factor in pancreatic cancer patients and had the hope of being a new target gene for pancreatic cancer .

【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R735.9

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